TL’intestin humain est une autoroute très fréquentée pour une communauté microbienne très diversifiée, comprenant une abondance de bactériophages qui modulent le microbiome intestinal.1 C’est un monde de phages et de bactéries, et même si les bactériophages ne peuvent pas infecter les cellules de mammifères, leurs chemins se croisent quand même. Les cellules de mammifères peuvent engloutir les phages dans l’intestin. Les chercheurs ont observé que différents bactériophages induisent opposé réactions telles que les réponses anti- ou pro-inflammatoires dans les cellules de mammifères.2,3 Cependant, on ne sait pas exactement comment les bactériophages interagissent avec les cellules et modulent ces réponses cellulaires et immunitaires.
Jeremy Barr, biologiste des bactériophages à l’Université Monash, étudie les interactions inexplorées entre les cellules de mammifères et les phages.
Université Monash
Jérémie Barr, biologiste des bactériophages à l’Université Monash, et son équipe ont cherché à déterminer si les phages activaient ou non les voies inflammatoires. Leur résultatsPublié dans Biologie PLOSont démontré que les cellules de mammifères engloutissaient les bactériophages pour alimenter la croissance cellulaire sans induire d’inflammation.4
« Les cellules de mammifères engloutissent et circulent activement les phages. Il est donc important de comprendre les réponses et les impacts potentiels, même s’ils sont modérés à légers », a déclaré Barr.
Pour étudier les effets en aval de la consommation de phages par les cellules de mammifères, Barr et son équipe ont appliqué un phage T4 hautement purifié, un bactériophage bien étudié qui infecte Escherichia coli, sur trois lignées cellulaires de mammifères. Les cellules ont facilement englouti et internalisé les phages en prenant de grandes gorgées de liquide par macropinocytose, encapsulant le repas dans une petite vésicule. La réponse – ou l’absence de réponse – l’a surpris.
Le repas de bactériophage n’a pas activé les récepteurs intracellulaires d’acide nucléique, le récepteur Toll-like 9 ou la GMP-AMP synthase cyclique, qui stimulent la voie de l’interféron et conduisent à une inflammation. Cette découverte suggère que la capside du phage est restée intacte et n’a pas libéré d’ADN du phage dans la vésicule, empêchant les phages engloutis de déclencher le système immunitaire.
Bien que l’étude laisse plus de questions que de réponses, elle constitue une contribution importante à notre compréhension des phages.
–Andrzej Górski, Institut Ludwik Hirszfeld d’immunologie et de thérapie expérimentale
Intrigués par la consommation prudente de phages par les cellules, Barr et son équipe ont évalué d’autres réponses médiées par les phages. Les chercheurs ont utilisé des puces à ADN comprenant deux mille anticorps ciblant des protéines sur les principales voies de signalisation cellulaire pour évaluer les effets plus larges des voies cellulaires. Ils ont cartographié les changements statistiques dans l’expression et la phosphorylation des protéines de signalisation clés sur les voies cellulaires en utilisant une approche en réseau. Cela a permis aux chercheurs d’identifier les voies les plus pertinentes influencées par l’exposition aux phages ; deux pistes ont retenu leur attention.
Les phages ont régulé positivement et activé la voie dépendante de la protéine kinase B qui a favorisé la croissance, la prolifération, le métabolisme, la macropinocytose et la survie cellulaires. Barr pense que la macropinocytose induit une boucle de rétroaction positive, incitant la cellule à engloutir davantage de phages.
Les bactériophages regorgent de nucléotides nutritionnels, une ressource que les cellules de mammifères peuvent exploiter.
T2Q
De plus, les phages ont également régulé négativement la voie kinase-1 dépendante de la cycline, impliquée dans la division cellulaire. Rassasiées par le festin des phages, les cellules semblaient rester dans une phase de croissance prolongée. Les chercheurs ont utilisé un test de prolifération cellulaire pour confirmer que l’inhibition de cette voie retardait le cycle cellulaire.
« Bien que l’étude laisse plus de questions que de réponses, elle constitue une contribution importante à notre compréhension des phages », a déclaré Andrzej Gorski, médecin et scientifique de l’Institut Ludwik Hirszfeld d’immunologie et de thérapie expérimentale qui n’a pas participé à l’étude. Górski estime que la poursuite de ces travaux contribuera à élucider l’influence de la pénétration des phages sur le métabolisme cellulaire.
Les cellules de mammifères semblent bien équipées pour transporter soigneusement les phages de l’environnement vers la cellule. « Du point de vue cellulaire, les nucléotides compressés constituent un nutriment de grande valeur qui n’est généralement pas disponible de manière extracellulaire », a ajouté Barr.
Des questions ouvertes restent pour les chercheurs, mais ces résultats offrent une perspective sur les interactions phages-cellules de mammifères. Ensuite, Barr et son équipe prévoient de mieux comprendre l’appétit apparent des cellules de mammifères pour les phages et la manière dont elles maximisent ces collations aux phages.
Les références
- BarrJ. Un voyage de bactériophages à travers le corps humain. Immunol Rév. 2017;279(1):106-122.
- Górski A, et al. Nouvelles connaissances sur le rôle possible des bactériophages dans la défense de l’hôte et dans la maladie. Med Immunol. 2003;2(1):2.
- Sweere JM, et al. Le bactériophage déclenche l’immunité antivirale et empêche l’élimination de l’infection bactérienne. Science. 2019;363(6434):manger9691.
- Bichet MC, et al. Les cellules de mammifères internalisent les bactériophages et les utilisent comme ressource pour améliorer la croissance et la survie cellulaires. PLoS Biol. 2023;21(10):e3002341.
