Une nouvelle voie de panique dans le cerveau

Echaque année, environ 11 pour cent des Américains ressentent les sensations nauséabondes et palpitantes de peur intense qui caractérisent une crise de panique.¹ Bien qu’il existe certains traitements contre le trouble panique, notamment les benzodiazépines et la psychothérapie, une compréhension incomplète des différences entre l’anxiété, la peur et la panique, ainsi que de la neurobiologie qui sous-tend ces états émotionnels, empêche le développement de thérapies plus ciblées.

Maintenant, neuroscientifique Sung Han et son équipe de recherche du Salk Institute for Biological Studies ont découvert un nouvelle voie panicogène niché au plus profond du cerveau.² L’exploration de stratégies visant à supprimer l’activité de cette voie grâce à des interventions pharmaceutiques ou comportementales pourrait contribuer au développement de nouvelles thérapies pour les patients souffrant de trouble panique.

« L’une des choses passionnantes dans cet article était les outils et la technologie (qu’ils ont utilisés). C’était assez incroyable en termes de ce qu’ils ont pu faire pour identifier des circuits très spécifiques dans le cerveau », a déclaré Hamac Sayamwong, neurobiologiste à l’Université du Vermont qui n’a pas participé à l’étude. « Ils ont vraiment identifié un nouveau circuit que je ne connaissais pas auparavant. »

Alors qu’un petit morceau de tissu en forme d’amande appelé amygdale est le plus souvent associé à la réponse de peur, Han a déclaré que les neurocircuits de la peur s’étendent bien au-delà d’une seule structure. Cette compréhension plus nuancée de la machinerie de la peur dans le cerveau a été mise en évidence par deux études réalisées dans les années 2010 sur des sujets présentant des lésions bilatérales de l’amygdale. Ces individus ont fait ne pas avoir peur lorsqu’il est exposé à diverses menaces externes, notamment des serpents vivants, des maisons hantées ou des extraits de films effrayants.³ Cependant, les chercheurs ont été surpris de découvrir que les participants ressentir de la peuret même expérimenté crises de paniqueen réponse à des menaces intéroceptives, qui impliquent des perturbations de l’état interne du corps.^4,5 Ainsi, certains types de peur semblaient nécessiter l’amygdale, alors que d’autres ne le faisaient pas.

Dans les études menées sur des patients présentant des lésions à l’amygdale, les chercheurs ont utilisé du dioxyde de carbone (CO₂) l’inhalation, qui augmente le CO sanguin₂, pour signaler un danger via l’état interne du corps. Ce CO₂L’état de peur évoqué a déjà été lié au trouble panique. Bien que les crises de panique naturelles ne soient généralement pas déclenchées par un taux élevé de CO dans le sang₂les chercheurs pensent qu’il existe probablement des similitudes dans les mécanismes sous-jacents, car les personnes souffrant de trouble panique sont hypersensibles au CO₂ par rapport à groupes de contrôle et ceux avec d’autres troubles de l’humeur.^6,7 Les chercheurs ont commencé à se demander si le trouble panique pouvait être provoqué par des voies neuronales qui ne dépendaient pas de l’activité de l’amygdale.

Par la suite, a déclaré Han, « les gens ont commencé à penser que le trouble panique pourrait être différent des troubles anxieux conventionnels. » En effet, même si le trouble d’anxiété généralisée et le trouble panique se caractérisent par une inquiétude excessive, le trouble panique implique également de courtes périodes de peur intense accompagnées de symptômes physiologiques comme la transpiration, les nausées, les étourdissements et l’essoufflement. Cependant, a déclaré Han, les mécanismes neuronaux sous-jacents à ces différences n’avaient pas été identifiés.

Hammack a également noté que les différences entre l’anxiété, la peur et la panique font encore l’objet de débats dans le domaine. « C’est une conversation que j’ai dans mon laboratoire presque chaque semaine ; ce que sont exactement ces choses n’est pas très clair », a-t-il déclaré.

Si l’amygdale n’était pas cruciale pour la panique, quelle autre structure cérébrale pourrait conduire à ce comportement ? Han a estimé que le noyau parabrachial latéral (PBL) était un candidat prometteur. Cette région du tronc cérébral joue un rôle important dans réactions de peur et est activé par médicaments provoquant la panique.^8,9

Le PBL contient de nombreux neurones qui produisent le polypeptide hypophysaire activant l’adénylate cyclase (PACAP), un peptide de signalisation qui intervient également réactions de peur.^10,11 En utilisant le marquage fluorescent, les chercheurs ont cartographié deux populations différentes de neurones PBL exprimant PACAP ; un groupe se projetait vers l’amygdale, tandis que l’autre groupe se projetait vers une autre région du tronc cérébral appelée raphé dorsal (DR). Comme ils savaient déjà que la panique ne nécessitait pas l’amygdale, ils ont choisi d’explorer le deuxième groupe de neurones, qu’ils ont baptisé PACAP.^PBL→DR neurones.

Lorsque des chercheurs ont exposé des souris à des conditions qui provoquent la panique chez les humains, soit du CO₂ ou un médicament appelé FG-7142—PACAP^PBL→DR les neurones s’illuminent d’activité. Physiologiquement, la version souris de la panique impliquait également l’immobilité et une augmentation du rythme respiratoire. Lorsque les souris ont été conditionnées à associer un son à un choc au pied – souvent considéré comme un modèle animal de peur ou d’anxiété – l’activité de ces neurones a en réalité diminué, ce qui suggère que différentes populations neuronales répondent à ces deux types différents de stimuli.

Ensuite, les chercheurs ont démontré que l’activation optogénétique de ces neurones produisait des comportements de type panique, tandis que l’inhibition chimiogénétique réduisait la panique, même face au CO.₂ inhalation. Ils ont en outre confirmé l’importance de cette voie en manipulant les neurones DR qui recevaient les informations des neurones producteurs de PACAP. L’inhibition chimiogénétique de ces neurones ou le blocage pharmacologique direct de leurs récepteurs PACAP ont également réduit les réponses de panique. La définition de cette voie panicogène et de ses molécules de signalisation pertinentes pointe vers des cibles thérapeutiques potentielles pour le trouble panique.

« Cette (étude) a fourni non seulement un nouveau circuit, mais également certains endroits où le circuit de panique pourrait interagir avec certains (circuits) de peur et d’anxiété », a déclaré Hammack.

Han est impatient de continuer à explorer les relations entre ces différents circuits cérébraux. « Dans l’étude, nous avons montré que les neurones PACAP du noyau parabrachial latéral reçoivent largement un apport inhibiteur du noyau central de l’amygdale », a déclaré Han. « Ainsi, notre prochaine question (se concentre sur) cet apport inhibiteur aux neurones parabrachiaux PACAP. Comment ce circuit contribue-t-il à la panicogenèse ? »

Il souhaite notamment déterminer si les stimuli qui activent le noyau central de l’amygdale peuvent supprimer l’activité des neurones PACAP dans la PBL, explorant ainsi l’hypothèse selon laquelle la peur pourrait supprimer la panique. Bien que cela soit encore spéculatif, Han a déclaré que cela pourrait potentiellement éclairer le développement de nouvelles thérapies comportementales. Si un stimulus légèrement aversif, comme un petit choc ou une image effrayante, pouvait freiner les crises de panique, cela pourrait profiter aux personnes souffrant de trouble panique.

Les références

1. Kessler RC et coll. L’épidémiologie des crises de panique, du trouble panique et de l’agoraphobie dans la réplication de l’enquête nationale sur la comorbidité. Cambre. Général Psychiatrie. 2006;63(4):415-424.
2. Kang SJ et coll. Une voie pontomésencéphalique PACAPergique sous-jacente aux symptômes comportementaux et somatiques de type panique chez la souris. Nat Neurosci. 2024;27(1):90-101.
3. Feinstein JS et al. L’amygdale humaine et l’induction et l’expérience de la peur. Curr Biol. 2011;21(1):34-38.
4. Feinstein JS et al. Peur et panique chez les humains présentant des lésions bilatérales de l’amygdale. Nat Neurosci. 2013;16(3):270-272.
5. Khalsa SS et coll. Anxiété panique chez les humains présentant des lésions bilatérales de l’amygdale : induction pharmacologique via les voies intéroceptives cardiorespiratoires. J Neurosci. 2016;36(12):3559-3566.
6. Perna G et coll. Défi 35% CO2 dans les troubles de panique et de l’humeur. Journal des troubles affectifs. 1995;33(3):189-194.
7. Gorman JM et al. Changements physiologiques lors de l’inhalation de dioxyde de carbone chez les patients souffrant de trouble panique, de dépression majeure et de trouble dysphorique prémenstruel : preuves d’un mécanisme central de peur. Cambre. Général Psychiatrie. 2001;58(2):125-131.
8. Jaramillo AA et coll. Danger et détresse : circuits de l’amygdale à extension parabrachiale. Neuropharmacologie. 2021;198:108757.
9. Singewald N., Sharp T. Cibles neuroanatomiques des médicaments anxiogènes dans le cerveau postérieur révélées par l’immunocytochimie de Fos. Neurosciences. 2000;98(4):759-770.
10. Velasco ER et coll. PACAP-PAC1R module l’extinction de la peur via l’hypothalamus ventromédian. Nat Commun. 2022;13:4374.
11. Stevens JS et coll. Le polymorphisme du gène du récepteur PACAP a un impact sur les réponses de peur dans l’amygdale et l’hippocampe. Proc Natl Acad Sci États-Unis. 2014;111(8):3158-3163.