CLes cellules T du récepteur d’antigène himérique (CAR) ont une tâche difficile. Conçues avec un récepteur qui reconnaît les molécules décorant la surface des cellules cancéreuses, les cellules CAR T détectent et tuent les tumeurs malignes. Cependant, s’ils n’ont pas la bonne disposition, cette tâche peut les épuiser.
Les chercheurs ont observé que certains types de cellules CAR T sont plus efficaces pour éradiquer le cancer. Une qualité particulièrement avantageuse est un état de type mémoire.1 Ce programme moléculaire donne aux lymphocytes T la capacité de se souvenir des menaces qu’ils ont vues auparavant et de développer une réponse immunitaire pendant une longue période – des atouts clés pour l’entraînement des lymphocytes CAR T afin de mener une longue bataille contre le cancer.
« Les gens apprécient ce paradigme important depuis longtemps, mais il manque une information », a déclaré Evan Weber, immunologiste à l’Université de Pennsylvanie. « Quels sont les principaux facteurs de transcription responsables de ce phénotype bénéfique ? »
Dans une nouvelle étude publiée dans NatureWeber et ses collègues ont montré que le facteur de transcription La protéine O1 de la boîte à tête de fourche (FOXO1) pourrait être la clé de l’activation des programmes de mémoire dans une cellule CAR T.2 En activant et désactivant le gène, les chercheurs ont modifié non seulement les modèles d’expression génique des cellules, mais également leur comportement, ce qui suggère que l’augmentation de l’expression de FOXO1 est un moyen d’augmenter l’efficacité des thérapies cellulaires CAR T.
Weber s’est intéressé pour la première fois à FOXO1 au cours de ses recherches postdoctorales sur la façon de prévenir l’épuisement des cellules CAR T après une exposition à long terme aux cellules cancéreuses. Une solution qui a fonctionné consistait à supprimer pharmacologiquement l’activité des lymphocytes T pour donner une pause aux cellules CAR T.3 Au cours de cette période de repos, la chromatine qui protège les régions de l’ADN auxquelles FOXO1 se lie est devenue plus accessible, ce qui suggère que le gène pourrait être actif.
Dans leurs travaux récents, Weber et son équipe ont surexprimé le gène dans les cellules CAR T humaines et ont découvert que les cellules avaient plus de marqueurs moléculaires des fonctions de mémoire et une survie prolongée d’un modèle murin de leucémie par rapport aux cellules CAR T avec des niveaux normaux de FOXO1. Lorsqu’ils ont réduit les niveaux de FOXO1 à l’aide de CRISPR-Cas9 ou bloqué son activité avec un inhibiteur à petite molécule, cela a eu l’effet inverse : les marqueurs de la fonction de mémoire ont diminué et les souris ont succombé au cancer plus rapidement. Weber a été surpris de constater à quel point la différence était radicale, notamment dans la fonctionnalité des cellules T.
« Pour moi, c’était un peu une révélation car cela suggérait que nous étions en train de reprogrammer fondamentalement les cellules », a-t-il déclaré.
Son équipe ne savait pas exactement comment FOXO1 avait provoqué ces changements. Heureusement, ils n’étaient pas les seuls à étudier ce facteur de transcription. À des milliers de kilomètres de là, des chercheurs de l’Université de Melbourne soupçonnaient également que FOXO1 était la clé pour stimuler les attaques des cellules CAR T. Ils ont concentré leur enquête sur les voies moléculaires pilotées par FOXO1, et lorsque les deux équipes, situées à un océan l’une de l’autre, ont pris conscience de leur intérêt mutuel pour FOXO1, elles ont commencé à partager leurs progrès et leurs découvertes. Dans le même numéro de Natureles chercheurs australiens ont révélé que Commandes FOXO1 le métabolisme et le trafic des lymphocytes T vers des endroits clés du corps.4 Il est important de noter que le facteur de transcription a également fait en sorte que les cellules CAR T ressemblent davantage à des cellules souches, ce qui a amélioré leur longévité et leur efficacité. « Nos histoires sont très complémentaires », a déclaré Weber.
Pour s’appuyer sur ce que l’équipe australienne a appris sur les voies moléculaires, l’équipe de Weber a passé au crible les données de séquençage de l’ARN de patients ayant reçu des thérapies cellulaires CAR T pour explorer comment les gènes liés à FOXO1 pourraient affecter les résultats pour les patients. Lorsque les chercheurs se sont concentrés sur 41 gènes contrôlés par FOXO1, ils ont découvert que les personnes présentant une expression plus élevée de ces gènes, ce qui indique une activité FOXO1 plus élevée, avaient tendance à survivre beaucoup plus longtemps que les personnes présentant moins de signes d’activité FOXO1.
« Le Saint Graal de la thérapie cellulaire est de proposer une stratégie concrète pour améliorer les qualités intrinsèques des cellules T », a déclaré Christophe Klébanoff, immunologiste au Memorial Sloan Kettering Cancer Center qui n’a pas participé à cette étude. « (Cet article) montre une stratégie exploitable : la surexpression de la forme sauvage de FOXO1. »
Klebanoff était également intéressé de constater que le facteur 1 des lymphocytes T (TCF1), un facteur de transcription que des études antérieures avaient désigné comme étant un moteur de phénotypes de mémoire utiles chez blocus des points de contrôle l’immunothérapie, ne semble pas influencer l’efficacité des cellules CAR T.5 Selon Weber, cela pourrait indiquer l’importance contextuelle de différents facteurs déterminants pour la mémoire.
« Nous ne disons pas que le TCF1 n’est pas important dans l’immunothérapie du cancer », a-t-il déclaré. « Cela pourrait ne pas être pertinent pour fabriquer des cellules T à l’extérieur du corps, puis les réinsérer. »
L’équipe de Weber continue d’étudier ce qui rend ces cellules CAR T surexprimant FOXO1 si puissantes, et elle est optimiste que cela améliorera les résultats de la thérapie cellulaire CAR T pour les patients. Weber imagine qu’ils pourraient concevoir des cellules CAR T pour qu’elles expriment un récepteur de reconnaissance du cancer et des niveaux élevés de FOXO1. Klebanoff se demande si la surexpression de FOXO1 dans d’autres thérapies par cellules T pourrait également leur donner un coup de pouce.
Dans ses propres recherches, Klebanoff a découvert que fermer une voie moléculaire pilotée par la protéine kinase B peut induire un état de mémoire dans les cellules CAR T, et la voie interagit avec FOXO1.6 Ce facteur de transcription pourrait n’être « que la pointe de l’iceberg », a déclaré Weber. « Alors que nous commençons à développer un modèle pour le lymphocyte T thérapeutique parfait, FOXO1 peut nous donner une idée plus claire de ce à quoi devrait ressembler ce modèle. »
Les références
1. Fraietta JA, et coll. Déterminants de la réponse et de la résistance à la thérapie par cellules T du récepteur d’antigène chimérique CD19 (CAR) de la leucémie lymphoïde chronique. Nat Med. 2018;24(5):563-571.
2. Doan AE, et al. FOXO1 est un régulateur principal de la programmation de la mémoire dans les cellules CAR T. Nature. 2024;629(8010):211-218.
3. Weber EW et coll. Le repos transitoire rétablit la fonctionnalité des cellules CAR-T épuisées grâce au remodelage épigénétique. Science. 2021;372(6537):eaba1786.
4. Chan JD et coll. FOXO1 améliore la souche, la forme métabolique et l’efficacité des cellules CAR T. Nature. 2024;629(8010):201-210.
5. Sade-Feldman M, et al. Définir les états des lymphocytes T associés à la réponse à l’immunothérapie par point de contrôle dans le mélanome. Cellule. 2018;175(4):998-1013.e20.
6. Klebanoff CA, et al. L’inhibition de la signalisation AKT dissocie la différenciation des lymphocytes T de l’expansion de l’immunothérapie adoptive conçue par les récepteurs. Aperçu JCI. 2017;2(23):e95103.
