La recherche sur l’obésité s’en prend aux chiens

jen Éléonore RaffanDans le laboratoire de l’Université de Cambridge, la queue d’un labrador retriever corpulent remue furieusement alors qu’il tente désespérément de s’introduire dans une boîte en plastique transparent contenant une alléchante saucisse. Il ne s’agit pas d’un chiot qui se comporte mal et qui essaie de voler le déjeuner de quelqu’un ; au lieu de cela, ce gros garçon et son humain participent à d’importantes recherches scientifiques.

Le test bien nommé de la saucisse dans une boîte fait partie de la batterie de mesures comportementales et physiologiques que Raffan, un généticien canin, utilise pour explorer le rôle de la pro-opiomélanocortine (POMC) gène dans la régulation du poids corporel. Dans un récent étude Publié dans Avancées scientifiquesRaffan et ses collègues ont démontré que les chiens porteurs d’un POMC La mutation a montré une faim accrue et une réduction de 25 pour cent du taux métabolique au repos et, probablement à la suite de ces effets, une adiposité accrue.¹

Les recherches sur la génétique canine offrent à des chercheurs comme Raffan des opportunités uniques de relier les génotypes aux phénotypes et sont particulièrement cruciales pour étudier la voie POMC. Le POMC est un polypeptide produit par les neurones de l’hypothalamus. Les grosses protéines sont ensuite découpées en plusieurs peptides de signalisation plus petits ; chez l’homme, ces peptides comprennent les hormones stimulant les mélanocytes (MSH) et la β-endorphine, qui jouent des rôles complexes et incomplètement compris dans l’équilibre énergétique.

La β-MSH est particulièrement délicate à étudier, car les cas humains de délétions de la β-MSH sont extrêmement rares. « La plupart de ce que nous savons sur le fonctionnement de la POMC dans le cerveau provient d’études menées sur des souris, et le composant β-MSH n’y est pas », a déclaré Carmelo Quarta, qui étudie la neurobiologie de l’obésité chez des modèles de rongeurs à l’Université de Bordeaux et n’a pas participé à l’étude. « Il est intéressant de voir ce modèle de chien, dans lequel nous avons une mutation génétique qui a probablement un impact sur (ce neuropeptide). »

Les chiens ne produisent pas seulement de la β-MSH ; certains présentent également des mutations naturelles qui affectent sa fonction. Par exemple, plus de dix pour cent des labradors et des retrievers à poil plat portent un POMC mutation qui abolit la production de β-MSH et de β-endorphine mais n’affecte pas l’α-MSH. Par conséquent, ces gros chiots fournissent un modèle naturel pour explorer la biologie de ces différents neuropeptides dérivés du POMC, ce qui serait pratiquement impossible à réaliser chez l’homme ou les rongeurs. « (Cette recherche) peut nous renseigner sur cette partie vraiment spécialisée de la biologie POMC qui séduit les connaisseurs du domaine », a déclaré Raffan.

Au cours de sa formation de vétérinaire, Raffan a vu de nombreux chiens en surpoids. Lorsqu’elle a lancé le projet Génétique de l’obésité chez le chien (GOdogs) il y a plus de dix ans, elle savait exactement par où commencer ses investigations. « Les labradors sont notoirement sujets à l’obésité, car ils ont un très gros appétit », a-t-elle déclaré. « Si vous envisagez d’étudier l’obésité chez les chiens, c’est une évidence de commencer par là. »

Dans 2016elle a découvert le POMC mutation associée au poids corporel chez les labradors, mais sa curiosité n’a pas été satisfaite.² Il existe de nombreux processus différents liés à l’apport et à la dépense énergétiques qui contribuent au poids d’un animal, et Raffan voulait savoir sur quoi cette mutation affectait.

Pour déterminer si les différences dans les signaux de satiété contribuaient à l’augmentation du poids corporel, l’équipe a donné aux chiens une boîte de nourriture pour chiens toutes les 20 minutes jusqu’à ce qu’ils ne puissent plus manger ou, comme ce fut le cas pour un chiot particulièrement glouton, jusqu’à ce qu’ils atteignent le montant maximum autorisé par le comité d’éthique et de bien-être de l’université. « Ce qui est remarquable, c’est que même si tous les chiens mangeaient une énorme quantité de nourriture, de l’ordre de deux kilogrammes de nourriture par chien, il n’y avait pas réellement de différence entre les chiens en fonction de leur mutation », a déclaré Raffan.

Cependant, ils ont obtenu des résultats très différents au test de la saucisse dans une boîte, conçu pour évaluer la collecte de nourriture des chiens. « Les chiens qui portaient le POMC mutation ont déployé beaucoup plus d’efforts pour obtenir la saucisse et étaient beaucoup plus intéressés par la boîte », a déclaré Raffan. « Les chiens qui n’avaient pas la mutation étaient plus susceptibles de passer leur temps à explorer leur nouvel environnement et étaient moins persistants dans leur quête de la saucisse. » (Raffan a noté que les expérimentateurs ont permis aux chiens de manger la saucisse à la fin du test.)

Pour examiner l’autre moitié de l’équation du poids corporel, la dépense énergétique, Raffan a utilisé la respirométrie à flux continu pour calculer les taux métaboliques au repos des chiens. Le métabolisme au repos, a déclaré Raffan, représente environ les deux tiers de la dépense énergétique quotidienne, bien que le pourcentage exact varie selon les niveaux d’activité. POMC les porteurs de mutations avaient des taux métaboliques au repos nettement inférieurs, ce qui signifie que ces chiens étaient non seulement plus motivés par la nourriture que leurs homologues non porteurs, mais qu’ils brûlaient également généralement moins de calories.

L’α- et le β-MSH sont des peptides similaires et tous deux se lient aux récepteurs de la mélanocortine 3 et 4 (MC3R et MC4R) ; Pourtant, le déficit en β-MSH affecte de manière significative la physiologie. Raffan a émis l’hypothèse que cela pourrait être dû au fait que l’α- et la β-MSH produisaient d’une manière ou d’une autre des effets en aval différents lorsqu’ils se liaient aux récepteurs de la mélanocortine. Pour explorer cette possibilité, elle a examiné les effets de l’α-MSH canin et humain sur les deux types de récepteurs de la mélanocortine in vitro. Les résultats n’étaient pas tout à fait ceux qu’elle espérait. « Nous avons testé les principales voies en aval du récepteur et, en réalité, il y a très peu de différence », a-t-elle déclaré.

Les raisons pour lesquelles le déficit en β-MSH a une si grande influence sur l’appétit et le métabolisme sont probablement beaucoup plus compliquées, a déclaré Raffan. Après la synthèse du POMC, il peut y avoir des variations dans les enzymes qui le divisent en différentes formes de MSH, ou dans la manière dont les peptides sont acheminés au sein des cellules, ou dans la manière dont ils sont libérés. « Cela a probablement quelque chose à voir avec différentes populations cellulaires traitant différemment le POMC, libérant différemment l’α- et la β-MSH, dans différentes parties du cerveau », a déclaré Raffan. « Mais nous ne connaissons pas la réponse. »

Quarta a également souligné l’intérêt croissant porté à ce système complexe pour développer de nouveaux traitements pharmacologiques contre l’obésité, notamment le Approbation 2020 du Setmelanotide, un agoniste du MC4R, dans certaines formes d’obésité causées par des mutations monogéniques.³ « Étant donné l’effet évident sur la dépense énergétique qu’ils ont observé dans ce modèle (canin) lorsque le système mélanocortine est défectueux, cela suggère qu’une partie de la façon dont ce médicament agit pourrait passer par l’activation de la dépense énergétique. Et je pense qu’il est important de comprendre cela un peu mieux », a-t-il déclaré.

« Cela pourrait vraiment (nous aider à comprendre) comment le circuit peut être important pour la modulation de la dépense énergétique », a déclaré Quarta. « Nous en avons besoin parce qu’à l’heure actuelle, pour lutter contre l’obésité, nous disposons de nombreux médicaments qui nous aident à réduire la consommation alimentaire, mais très peu de molécules approuvées qui aident les gens à améliorer réellement l’élimination de l’énergie. »

À l’avenir, Raffan espère que ses travaux serviront à améliorer la santé canine, mais également à éclairer le suivi mécaniste des études d’association à l’échelle du génome humain. Ces études ont abouti des centaines de polymorphismes associés à l’obésité, mais, a déclaré Raffan, « bon nombre des associations génétiques que nous identifions dans les études d’association avec l’homme ou le chien ne figurent pas dans les gènes connus de l’obésité. Ils ont clairement une biologie importante derrière eux, mais pour laquelle dépensez-vous des milliers et des milliers d’euros pour essayer de comprendre le mécanisme ?⁴

Les gènes qui semblent jouer un rôle dans l’obésité chez les chiens et les humains pourraient être un bon point de départ. Son équipe travaille actuellement à l’identification de ces gènes afin de guider les futures explorations du réseau monumentalement enchevêtré de mécanismes moléculaires qui relient les gènes à la physiologie.

«C’est une complexité que j’aime et que j’accepte», a déclaré Raffan. « Mais c’est diablement compliqué et difficile à comprendre. »

Les références

1. Dittmann MT, et al. Faible taux métabolique au repos et augmentation de la faim en raison de la suppression de la β-MSH et de la β-endorphine dans un modèle canin. Avancé en sciences. 2024;10(10):eadj3823.
2. Raffan E, et al. Une délétion du gène POMC canin est associée au poids et à l’appétit chez les chiens labrador retriever sujets à l’obésité. Cellule métab. 2016;23(5):893-900.
3. Markham A. Setmelanotide : Première approbation. Drogues. 2021;81(3):397-403.
4. Goodarzi MO. Génétique de l’obésité : ce que les études d’association génétique nous ont appris sur la biologie de l’obésité et ses complications. Lancet Diabète Endocrinol. 2018;6(3):223-236.