WEn marchant dans les bois, les humains scrutent instinctivement le sol forestier à la recherche de signes de danger. Un bruissement de feuilles ou une forme inattendue en périphérie fait s’emballer le cœur et donne des frissons dans le dos. Bien que les humains et les serpents partagent un désir mutuel de s’éviter, les serpents camouflés dans les sous-bois peuvent surprendre même les randonneurs les plus vigilants. Bien que leurs attaques soient défensives, les rencontres avec certaines espèces de serpents peuvent être fatales.
Envenimation par morsure de serpent tue plus de 100 000 personnes chaque année et en laisse beaucoup plus avec un handicap permanent.1 Les antivenins basés sur des anticorps d’origine animale constituent la principale contre-attaque thérapeutique contre l’envenimation, mais ces traitements présentent deux inconvénients majeurs : leur origine non humaine peut déclencher des réactions immunitaires dangereuses, et ils ne parviennent pas à cibler efficacement la grande variété de toxines nocives du venin de serpent.
Kartik Sunagar, généticien évolutionniste à l’Institut indien des sciences, étudie la composition et la dynamique évolutive des venins de serpent.
Kartik Sunagar
« La stratégie actuellement utilisée pour traiter les morsures de serpent a plus de 100 ans », a déclaré Kartik Sunagar, généticien évolutionniste à l’Institut indien des sciences. Dans un article publié dans Médecine translationnelle scientifique, Sunagar et une équipe mondiale de chercheurs ont appliqué des technologies modernes pour résoudre ce problème de santé publique de longue date. Ils ont développé un synthétique anticorps humain qui bloque les effets mortels d’une neurotoxine clé présente dans un certain nombre d’espèces de serpents mortelles.2 L’anticorps, qui lie largement plusieurs variantes de cette neurotoxine, illustre comment la modernisation et la rationalisation du processus de découverte d’antivenins peuvent contribuer à ouvrir la voie à des thérapies plus sûres pour les victimes de morsures de serpent.
« Il s’agit d’une approche de pointe », a déclaré Christiane Berger-Schaffitzel, biochimiste à l’Université de Bristol qui n’a pas participé à la recherche. « C’est un exemple fantastique de la façon dont cela peut réussir et comment cela peut réellement conduire à un anticorps largement neutralisant, qui est nécessaire de toute urgence pour de nombreuses toxines. »
Historiquement, les scientifiques ont généré des antivenins en immuniser les grands animauxcomme les chevaux, les moutons, les lamas et les chameaux, avec des doses sublétales de venins de serpent, isolant le sérum du sang et transformant l’amalgame d’anticorps qui en résulte en un traitement.3 Dans certains cas, cependant, le système immunitaire des patients signale ces anticorps animaux comme étrangers, déclenchant une maladie sérique et un choc anaphylactique.
Les venins de serpent sont aussi incroyablement divers cocktails biochimiquesà la fois à travers et au sein des espèces.4,5 « Cela rend très compliqué la génération d’un antivenin universel », a déclaré Berger-Schaffitzel. « Vous ne pouvez pas simplement importer du sérum antivenin d’autres régions du monde, car il doit être adapté aux serpents qui s’y trouvent localement. »
Dans leur étude, Sunagar et son équipe ont franchi une étape majeure vers un antivenin à large spectre en ciblant une sous-famille clé de toxines : alpha-neurotoxines à trois doigts à chaîne longue (3FTx-L).6 Ces protéines mortelles, trouvées dans les venins de nombreuses espèces de serpents, notamment les cobras, les kraits et les mambas, bloquent les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR) au niveau des jonctions neuromusculaires, provoquant la paralysie et la mort.
L’équipe de recherche a développé une plateforme entièrement synthétique pour explorer, à grande échelle, la reconnaissance moléculaire qui se produit entre le système immunitaire et les antigènes. Après avoir conçu des cellules de mammifères pour produire plusieurs variantes de 3FTx-L, ils ont utilisé l’affichage sur levure pour cribler une bibliothèque de 100 milliards d’anticorps humains synthétiques contre les toxines afin d’identifier ceux ayant un profil de liaison fort et large. « Les animaux peuvent même ne pas proposer certaines de ces combinaisons », a déclaré Sunagar. « Comme il s’agit d’une bibliothèque synthétique, elle contient beaucoup plus de diversité que ce que l’on trouverait dans la nature. »
Après plusieurs cycles de sélection, les chercheurs ont identifié quelques dizaines de candidats prometteurs liés à toutes les variantes 3FTx-L. Cependant, un anticorps, appelé 95Mat5, s’est révélé être le plus puissant. Pour tester les performances de leurs anticorps dans les cellules humaines, les chercheurs ont administré du 95Mat5 aux côtés de la variante alpha-bungarotoxine 3FTx-L. Cette toxine mortelle se trouve dans le venin du krait bagué, une espèce de serpent très venimeuse que l’on trouve en Asie, notamment en Inde où travaillent Sunagar et son équipe. Leur anticorps a interféré avec la capacité de l’alpha-bungarotoxine à bloquer le nAChR, mais ils voulaient comprendre la dynamique de cette interaction.
Les chercheurs ont découvert que leur anticorps neutralisait les toxines du cobra monocellé, une espèce de cobra venimeux trouvée en Asie du Sud et du Sud-Est.
Kartik Sunagar
« C’est un excellent anticorps qu’ils ont découvert – cela ne fait aucun doute – mais ce qui est nouveau et la force de l’étude est qu’ils sont allés là-dedans, ont créé des structures cristallines et ont identifié l’épitope qui est lié et pourrait expliquer le mécanisme de action, ce qui est rarement fait dans le domaine des antivenins », a déclaré Andreas Laustsen-Kielun bio-ingénieur de l’Université technique du Danemark qui n’a pas participé à l’étude.
En examinant la structure cristalline, les chercheurs ont découvert que 95Mat5 se lie à la même région d’alpha-bungarotoxine que celle utilisée par la toxine pour se fixer au nAChR. Laustsen-Kiel a déclaré que les informations structurelles sur la reconnaissance des toxines peuvent aider les scientifiques à concevoir de manière rationnelle les meilleurs anticorps pour une toxine particulière.
Pour tester leur anticorps sur des animaux, les chercheurs ont préincubé 95Mat5 avec de l’alpha-bungarotoxine et injecté le cocktail à des souris, qui ont toutes survécu. Bien qu’il s’agisse du test de référence pour tester les antivenins, de nombreuses victimes de morsures de serpent attendent des heures avant de recevoir un antidote. Cela a incité les chercheurs à mener des expériences de sauvetage au cours desquelles ils ont administré l’antivenin 20 minutes – un temps long pour une souris – après l’envenimation avec le venin complet du cobra monocellé ou du mamba noir. Alors que les souris non traitées sont mortes dans les trois heures, celles ayant reçu l’anticorps 95Mat5 ont vécu sans aucun signe de neurotoxicité pendant au moins 24 heures.
« Il s’agit d’un anticorps qui neutralise les serpents venimeux à travers les continents, ce qui représente un spectre de neutralisation très large qui n’a jamais été observé auparavant », a déclaré Sunagar. Cependant, il a noté que le cocktail d’anticorps nécessite encore quelques ajustements. Bien que le traitement ait complètement neutralisé certains venins de serpent, il était moins efficace contre l’envenimation du cobra royal. Les auteurs ont émis l’hypothèse que cela pourrait être dû à d’autres alpha-neurotoxines et composants non-3FTx présents dans le venin de cobra royal.7 Sunagar a noté qu’ils doivent encore découvrir des anticorps supplémentaires capables de neutraliser d’autres ingrédients mortels dans les venins de serpent avant de pouvoir se rapprocher de la création d’un antivenin universel, ou du moins à large spectre.
Envenimation par morsure de serpent, une maladie tropicale négligéetouche de manière disproportionnée les personnes vivant dans les pays à revenu faible ou intermédiaire.8 « Il y a un besoin urgent de traiter cette maladie socio-économique », a déclaré Sunagar. Sunagar et son équipe espèrent que leur cadre fournira un modèle pour générer d’autres anticorps antivenins largement neutralisants.
Laustsen-Kiel et ses collègues utilisent méthodes similaires développer anticorps humains contre les venins de serpent.9,10 Notant les implications plus larges de ces efforts en faveur des thérapies basées sur les anticorps, Laustsen-Kiel a déclaré : « La morsure de serpent est un terrain de jeu fantastique pour les scientifiques qui souhaitent aider à résoudre une mission importante, mais en même temps, développer de nouvelles méthodes et connaissances qui peuvent être largement appliquées. dans le développement de médicaments et conduire à de meilleures thérapies contre les envenimations, les empoisonnements, les maladies infectieuses et peut-être même d’autres choses.
Les références
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