WQue ce soit au début d’une infection des sinus ou d’une nouvelle plaie ouverte, les neutrophiles sont les première ligne de défense dans une attaque immunitaire.1 Afin de se précipiter sur les lieux pour tuer les microbes infectieux, ils ont un tour dans leur sac pour gagner du temps. Ils transfigurent leurs noyaux en diverses formes, y compris une forme poly-segmentée accrocheuse, qui leur permet de se faufiler rapidement dans les espaces restreints entre les cellules en route vers le site infecté.2 Cependant, les chercheurs ne savaient pas exactement quels facteurs étaient à l’origine de cette métamorphose nucléaire.
Rapport dans Naturescientifiques induit un changement de forme des noyauxcorrespondant aux morphologies adoptées par les cellules pour se faufiler à travers les interstices étroits des tissus.3 Ils ont découvert que l’épuisement d’une protéine cellulaire clé impliquée dans la modification de la chromatine facilitait le changement de forme nucléaire. Leurs découvertes ajoutent une pièce au puzzle de la façon dont les noyaux de neutrophiles adoptent leurs figures bizarres.
Les neutrophiles proviennent de cellules précurseurs dotées de noyaux sphériques normaux. Cornelis Murrebiologiste moléculaire à l’Université de Californie à San Diego et co-auteur de l’étude, a recherché les facteurs responsables de ce changement dans la morphologie nucléaire.
Murre et ses collègues ont émis l’hypothèse que les protéines contrôlant le repliement et l’empaquetage de l’ADN dans le noyau pourraient également influencer l’architecture globale de l’organite. Lorsqu’ils ont comparé l’expression des protéines entre les neutrophiles et leurs progéniteurs, une protéine a attiré leur attention : la protéine de type NIPBL (loop-extrusionloading factor nipped-B-like) (NIPBL). Ce facteur, que les scientifiques ont découvert précédemment régule l’organisation de la chromatineabandonné en abondance à mesure que les progéniteurs se transformaient en neutrophiles, ce qui suggère que le remodelage nucléaire pourrait démarrer en son absence.4
Pour déterminer si la réduction des niveaux de NIPBL était à l’origine du changement de structure, Murre et ses collègues ont épuisé le NIPBL en déclenchant sa dégradation dans les cellules progénitrices. « En trois jours, ils sont devenus des neutrophiles », a déclaré Murre. Leurs noyaux se sont transformés en une multitude de formes, y compris une forme poly-segmentée qui ressemblait beaucoup à celles observées chez les neutrophiles témoins. « Ce ne sont pas des morphologies aléatoires. Ils imitent ce qui se passe dans la moelle osseuse », a ajouté Murre.
Lorsque les chercheurs ont épuisé NIPBL en précurseurs de neutrophiles, ils ont adopté des formes nucléaires caractéristiques.
Indumathi Patta ; Université de Californie, San Diego
Avec un interrupteur moléculaire pour le changement de forme nucléaire en main, l’équipe de recherche a exploré comment NIPBL contrôle la forme de l’organite. Auparavant, d’autres chercheurs avaient montré que cette protéine plie l’ADN en boucles, comme un lacet qui n’est pas encore noué.4 Murre a émis l’hypothèse que lorsque les précurseurs des neutrophiles baissent leurs niveaux de NIPBL, d’importants changements dans la boucle d’ADN s’ensuivent, déclenchant potentiellement une cascade d’événements qui déforment la forme du noyau.
Pour explorer dans quelle mesure la perte de NIPBL affecte l’abondance des boucles d’ADN, ils ont cartographié ces boucles dans des cellules précurseurs à l’aide d’une technique appelée capture de conformation chromosomique à haut débit (Hi-C) avant et après l’épuisement du NIPBL.5 Les segments de chromatine trouvés aux jonctions des boucles sont si proches qu’ils peuvent fusionner chimiquement pendant Hi-C. En séquençant les segments fusionnés, Murre et son équipe ont identifié l’endroit où les boucles se sont formées dans le génome.
Lorsque l’équipe a épuisé le NIPBL dans les cellules précurseurs, 9 000 boucles à des endroits spécifiques du génome ont disparu et 4 000 nouvelles boucles se sont formées sur d’autres sites, révélant que l’absence de NIPBL a précipité des changements à grande échelle dans l’organisation de la chromatine.
Bien qu’ils aient détecté des milliers de boucles influencées par NIPBL, Ming Hu, biologiste computationnel à la Cleveland Clinic et co-auteur de l’étude, pense que certains sont passés inaperçus. « Hi-C a une sensibilité limitée pour capturer des boucles à longue portée, nous explorons donc d’autres technologies expérimentales pour essayer d’augmenter la sensibilité », a-t-il déclaré.
L’étude offre un aperçu de la manière dont les noyaux des neutrophiles adoptent leurs formes bizarres, mais les chercheurs doivent encore comprendre comment une réduction du NIPBL déclenche le processus, notamment quel rôle les boucles d’ADN pourraient jouer.
« Cette (étude) ouvrira de nouvelles investigations sur l’importance de l’organisation tridimensionnelle de la chromatine dans le pilotage des fonctions et du destin cellulaires », a déclaré Jan Lammerdingun ingénieur biomédical de l’Université Cornell qui n’a pas participé aux travaux.
Une hypothèse est que les boucles d’ADN pourraient déterminer quels gènes sont activés dans la cellule. À l’intérieur d’un noyau, les chromosomes s’entremêlent comme dans un jeu de Twister. Cela peut mettre en contact des éléments régulateurs, tels que des activateurs, d’un chromosome avec les gènes d’un autre chromosome, créant ainsi réseaux complexes de régulation des gènes.6 Des modifications à grande échelle des boucles d’ADN pourraient recâbler ces réseaux, activant ainsi des gènes qui déforment la forme du noyau. Alternativement, NIPBL pourrait déclencher la métamorphose indépendamment de son rôle dans l’orchestration du bouclage de l’ADN via une autre voie.
Les neutrophiles ne sont pas uniques en raison de leurs noyaux bizarres, et Murre a déclaré que ces découvertes pourraient ouvrir la voie à des recherches sur la façon dont d’autres cellules immunitaires innées, comme basophiles, éosinophiles et mastocytestransfigurent leurs noyaux.7
Les références
1. Brûler GL, et al. Le neutrophile. Immunité. 2021;54(7):1377-1391.
2. Rowat AC, et coll. La composition de l’enveloppe nucléaire détermine la capacité des cellules de type neutrophile à traverser des constrictions à l’échelle micrométrique. JBC. 2013;288(12):8610-8618.
3. Patta I et al. La morphologie nucléaire est façonnée par des programmes d’extrusion en boucle. Nature. 2024;627(8002):196-203.
4. Alonso-Gil D, Losada A. NIPBL et cohesin : nouvelle version d’un conte classique. Tendances Biol Cellulaire. 2023;33(10):860-871.
5. Hauth A, et al. Déchiffrer l’organisation de la chromatine 3D haute résolution via la capture Hi-C. Jupiter. 2022;(188):64166.
6. McArthur E, Capra JA. Les limites de domaines associant topologiquement et qui sont stables dans divers types de cellules sont contraintes au cours de l’évolution et enrichies pour l’héritabilité.. Am J Hum Genet. 2021;108(2):269-283.
7. Rigoni A, et al. Mastocytes, basophiles et éosinophiles : de l’allergie au cancer. Sémin Immunol. 2018;35:29-34.
