Exploiter la puissance de l’IA pour concevoir de nouveaux antibiotiques

Cles cliniciens administrent régulièrement des antibiotiques avant chirurgies pour réduire le risque d’infection.¹ Cependant, avec la montée de la résistance aux antimicrobiens dans le monde et le manque de nouveaux antibiotiques, les infections bactériennes deviennent un défi croissant pour le domaine médical. « Nous disposons désormais d’un portefeuille d’antibiotiques extrêmement réduit, alimenté (principalement) par des analogues des classes de médicaments existantes », a déclaré Jon Stokes, biochimiste à l’Université McMaster. Sans le développement de nouveaux médicaments antibactériens sur le plan structurel et fonctionnel, les chercheurs prédisent que le taux de mortalité associé aux bactéries résistantes aux antimicrobiens continuera d’augmenter pour atteindre jusqu’à 10 millions de morts chaque année d’ici 2050.²

Dans un article récemment publié Intelligence des machines naturelles Dans cet article, Stokes et son équipe ont fait appel à l’intelligence artificielle (IA) pour concevoir des antibiotiques structurellement nouveaux qu’ils pourraient facilement synthétiser en laboratoire.³ Cette approche pourrait contribuer à accélérer à la fois le développement d’antibiotiques et découverte de médicament.

Les scientifiques sont particulièrement préoccupés par six espèces bactériennes hautement virulentes et résistantes aux médicaments, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosaet Entérobactérie espèces, connues sous le nom d’agents pathogènes ESKAPE. L’un de ces agents pathogènes, A. baumanniiest un microbe résistant au dessèchement et aux désinfectants qui est responsable d’infections nosocomiales potentiellement mortelles de la peau, des poumons, des voies urinaires, du cerveau, de la circulation sanguine et des tissus mous.⁴ En raison de la gravité de sa menace pour la santé mondiale, le Classement de l’Organisation mondiale de la santé cet agent pathogène comme une priorité essentielle pour le développement de nouveaux traitements et outils de diagnostic.⁵

Pour répondre à ce besoin, Stokes et son équipe ont décidé d’utiliser l’IA pour découvrir de nouvelles petites molécules dotées d’une activité antibactérienne contre A. baumannii. Les modèles d’IA de prédiction des propriétés traditionnellement utilisés prévoient les caractéristiques des produits chimiques pour permettre aux chercheurs de trouver des composés synthétisables présentant les propriétés souhaitées, mais ils examinent uniquement les bibliothèques chimiques existantes. D’un autre côté, les nouveaux modèles d’IA générative permettent aux scientifiques de produire de nouveaux composés chimiques présentant les qualités requises, mais cette approche n’est pas sans pièges. « Il existe de nombreux algorithmes génératifs pour la conception moléculaire de novo. Le problème est qu’ils ont tendance à construire des molécules, atome par atome, ce qui signifie que dans un ordinateur, vous pouvez dessiner des composés étonnants et magnifiques, mais vous ne pouvez pas les amener en laboratoire parce que vous ne pouvez pas les fabriquer. Ils sont synthétiquement intraitables. Je le compare toujours aux enfants lorsqu’ils dessinent des trucs sauvages, comme une girafe pilotant un vaisseau spatial. C’est une image vraiment sympa, mais nous ne pouvons pas y arriver », a déclaré Stokes.

Pour surmonter ces défis, les chercheurs ont développé un modèle d’IA génératif appelé SyntheMol, qui utilise un modèle de prédiction des propriétés pour évaluer la bioactivité potentielle du nouveau produit chimique. Ils ont d’abord testé la capacité de molécules issues de trois bibliothèques chimiques à inhiber ou non la croissance de A. baumannii dans la culture. Ces informations binarisées ont permis aux chercheurs d’entraîner le modèle de prédiction des propriétés pour identifier les caractéristiques chimiques importantes contribuant potentiellement à leur activité antibactérienne. Pour garantir que SyntheMol produise des composés synthétisables, Stokes et ses collègues ont autorisé l’algorithme génératif à utiliser environ 132 000 éléments de base moléculaires et 13 réactions chimiques établies pour construire les molécules. Après la génération in silico, le modèle de prédiction des propriétés évalue chaque molécule, et ces informations informent les futurs produits chimiques conçus par l’algorithme.

Après avoir filtré les petites molécules générées pour sélectionner des produits chimiques structurellement nouveaux, Stokes et son équipe ont identifié 58 composés potentiels et ont travaillé avec leurs collègues de Énamine pour les synthétiser en laboratoire. Ils ont exposé A. baumannii Les chercheurs ont soumis les cultures à ces produits chimiques et ont découvert que six d’entre eux inhibaient la croissance de la bactérie. De plus, ces six mêmes molécules ont également montré une activité antibactérienne contre d’autres espèces d’ESKAPE, ce qui suggère que ces composés sont de bons candidats antibiotiques pour un développement futur.

« (Cet article) est un excellent exemple d’utilisation de l’IA générative dans le domaine des antibiotiques », a déclaré César de la Fuente, bio-ingénieur à l’Université de Pennsylvanie, qui utilise également l’IA pour la découverte d’antibiotiques mais n’a pas participé à cette étude. « Je suis impatient de voir ce qu’ils feront ensuite avec certaines des molécules qu’ils ont générées, comment ils les optimisent et comment ils les améliorent à l’avenir », a déclaré de la Fuente. « Plus il y aura de groupes travaillant dans ce domaine, mieux ce sera pour l’humanité. »

Alors que SyntheMol a produit de nouvelles molécules présentant une activité antibactérienne contre A. baumannii in vitro, on ne sait pas dans quelle mesure ces produits chimiques fonctionneront en clinique. « Beaucoup de choses sont de bons antibiotiques dans un plat, comme le feu et l’eau de Javel, mais ne sont pas de bons antibiotiques à administrer aux patients », a déclaré Stokes. « Nous réfléchissons à ce problème (au-delà) : comment trouver une nouvelle molécule capable de tuer les bactéries dans un plat, ce qui est une propriété unique. Nous développons actuellement des algorithmes beaucoup plus intéressants dans la mesure où ils prennent en compte de très nombreuses propriétés requises des médicaments humains. Stokes et son équipe affinent actuellement SyntheMol et d’autres modèles d’IA générative pour prendre en compte des caractéristiques, telles que la solubilité, la toxicité et la localisation des médicaments, qui aideront ces algorithmes à produire des antibiotiques optimisés pour une utilisation clinique. Mais les connaissances acquises grâce à cette étude vont au-delà du développement d’antibiotiques. Les chercheurs adaptent également SyntheMol pour découvrir de nouveaux médicaments antiviraux, antifongiques et anticancéreux et Stokes espère que d’autres scientifiques exploiteront cette approche pour d’autres domaines thérapeutiques.

Les références

1. Bassetti M, et coll. Prophylaxie antimicrobienne en chirurgie mineure et majeure. Minerve Anestésiol. 2015;81(1):76-91.
2. Murray CJL, et al. Fardeau mondial de la résistance bactérienne aux antimicrobiens en 2019 : une analyse systématique. La Lancette. 2022;399(10325):629-655.
3. Swanson K, et coll. IA générative pour concevoir et valider des antibiotiques facilement synthétisables et structurellement nouveaux. Nat Mach Intell. 2024;6(3):338-353.
4. Maure A, et al. La vie intracellulaire de Acinetobacter baumannii. Tendances Microbiol. 2023;31(12):1238-1250.
5. Organisation Mondiale de la Santé. Liste des agents pathogènes bactériens prioritaires de l’OMS, 2024 : agents pathogènes bactériens d’importance pour la santé publique, pour guider la recherche, le développement et les stratégies de prévention et de contrôle de la résistance aux antimicrobiens. Genève : Organisation mondiale de la santé ; 2024.