Une avancée majeure dans la recherche biomédicale promet de nouvelles perspectives dans le développement de l’immunothérapie et la modélisation des maladies. Des scientifiques du Centre des sciences de la santé de l’Université du Texas à San Antonio ont créé un modèle de souris humanisée dotée d’un système immunitaire humain et d’un microbiome intestinal semblable à celui de l’homme, capable de produire des réponses anticorps spécifiques.
Les scientifiques étaient dirigés par le Dr Paolo Casali, professeur Ashbel Smith de l’Université du Texas et professeur de recherche distingué au département de microbiologie, d’immunologie et de génétique moléculaire de la Joe R. and Teresa Lozano Long School of Medicine. Casali a cinq décennies d’expérience en recherche biomédicale en immunologie et en microbiologie et est un chercheur de premier plan en génétique moléculaire et en épigénétique de la réponse des anticorps.
L’objectif de ce projet pluriannuel, qui paraîtra dans le numéro d’août 2024 de Nature Immunology, était de surmonter les limites des modèles humains in vivo actuellement disponibles en créant une souris humanisée dotée d’un système immunitaire humain entièrement développé et fonctionnel.
Les souris sont largement utilisées dans la recherche biologique et biomédicale car elles sont petites, faciles à manipuler, partagent de nombreux éléments immunitaires et propriétés biologiques avec les humains et sont facilement génétiquement modifiées. Cependant, parmi les plus de 1 600 gènes de réponse immunitaire de la souris, beaucoup ne sont pas compatibles avec leurs équivalents humains, ce qui entraîne des divergences ou des déficiences chez la souris en tant que prédicteurs des réponses immunitaires humaines. La disponibilité d’un modèle de souris « humanisé » reproduisant fidèlement les réponses immunitaires humaines est donc devenue une priorité absolue.
Les premières souris humanisées ont été créées dans les années 1980 pour modéliser l’infection humaine par le VIH et la réponse immunitaire humaine au VIH. Les souris humanisées ont été créées, et sont toujours créées, en injectant à des souris immunodéficientes des lymphocytes périphériques humains, des cellules souches hématopoïétiques ou d’autres cellules humaines. Cependant, les modèles précédents et actuels ne développent pas un système immunitaire humain pleinement fonctionnel, ont une courte durée de vie et ne développent pas de réponses immunitaires efficaces. Cela les rend inadaptés au développement d’immunothérapies humaines in vivo, à la modélisation de maladies humaines ou au développement de vaccins humains.
L’équipe de Casali a commencé par injecter par voie intracardiaque (ventricule gauche) des cellules souches humaines purifiées à partir du sang du cordon ombilical à des souris mutantes NSG W41 immunodéficientes. Après quelques semaines, une fois la greffe établie, les souris sont conditionnées hormonalement avec du 17b-estradiol (E2), la forme d’œstrogène la plus puissante et la plus abondante dans le corps. Le conditionnement hormonal par l’œstrogène a été motivé par des recherches antérieures de Casali et d’autres suggérant que l’œstrogène stimule la survie des cellules souches humaines, stimule la différenciation des lymphocytes B et la production d’anticorps contre les virus et les bactéries.
Les souris humanisées résultantes, appelées TruHuX (pour vraiment humain, ou THX), possèdent un système immunitaire humain entièrement développé et entièrement fonctionnel, comprenant des ganglions lymphatiques, des centres germinatifs, des cellules épithéliales humaines du thymus, des lymphocytes T et B humains, des lymphocytes B à mémoire et des plasmocytes produisant des anticorps et des auto-anticorps hautement spécifiques identiques à ceux des humains.
Les souris THX développent des réponses anticorps neutralisantes matures contre Salmonella Typhimurium et le virus SARS-CoV-2 Spike S1 RBD après vaccination avec la flagelline de Salmonella et le vaccin à ARNm COVID-19 de Pfizer, respectivement. Les souris THX sont également susceptibles de développer une auto-immunité systémique à part entière contre le lupus après une injection de pristane, une huile qui déclenche une réponse inflammatoire.
Casali a déclaré que la découverte de la souris THX ouvre des possibilités d’expérimentation in vivo sur l’homme, de développement d’immunothérapies telles que les inhibiteurs de points de contrôle du cancer, de développement de vaccins bactériens et viraux humains, ainsi que de modélisation de nombreuses maladies humaines. Il espère également que cette nouvelle approche pourrait rendre obsolète l’utilisation de primates non humains pour la recherche biomédicale immunologique et microbiologique.
Les recherches antérieures sur l’effet des œstrogènes et du système immunitaire étant rares, Casali espère que cette découverte incitera à poursuivre les recherches sur le sujet.
« En exploitant de manière critique l’activité des œstrogènes pour soutenir la différenciation des cellules souches humaines et des cellules immunitaires humaines ainsi que les réponses des anticorps, les souris THX fournissent une plate-forme pour les études du système immunitaire humain, le développement de vaccins humains et les tests de produits thérapeutiques », a déclaré Casali.
Grâce au modèle THX, le laboratoire Casali étudie désormais la réponse immunitaire humaine in vivo au SARS-CoV-2 (COVID-19) aux niveaux systémique et local, ainsi que les lymphocytes B à mémoire humains, la dépendance au récepteur nucléaire RORα pour leur génération et les événements qui conduisent à l’expression et à la dysrégulation de RORα. Ils explorent également les facteurs et mécanismes épigénétiques qui interviennent dans la génération de plasmocytes humains, les usines cellulaires qui produisent des anticorps – littéralement des milliers par seconde – contre des bactéries, des virus ou des cellules cancéreuses.
