jeDe plus en plus, les scientifiques reconnaissent à quel point les bactéries intestinales sont fondamentales pour la santé humaine. Le rayon d’influence du microbiome s’étend jusqu’au cerveaucertaines preuves suggérant qu’il joue un rôle dans les maladies neurogénératives.1 Les chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA) abritent différents microbes intestinaux que les personnes en bonne santé.2 Cependant, les mécanismes par lesquels les bactéries intestinales peuvent affecter le cerveau ne sont pas complètement compris.
Dans une récente Rapports de cellules étudeLes chercheurs ont identifié des molécules microbiennes provenant de bactéries qui sont courantes chez les personnes en bonne santé, mais absentes chez celles atteintes de la maladie d’Alzheimer.3 Ils ont ensuite modélisé par ordinateur plus d’un million d’interactions possibles entre ces métabolites microbiens et divers récepteurs neuronaux. Enfin, ils ont évalué les effets de ces métabolites sur les neurones dérivés de cellules de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et ont découvert qu’ils réduisaient les niveaux d’un acteur clé de la maladie d’Alzheimer, la protéine tau phosphorylée. Cette approche pourrait aider les chercheurs à identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour de futurs traitements modificateurs de la maladie.
Auteur de l’étude Feixiong Chengbiologiste des systèmes à la Cleveland Clinic, et ses collègues ont obtenu des données provenant d’études antérieures sur métabolites microbiens intestinaux dans le plasma humain.4 Ils se sont également rassemblés données existantes sur variation génétique dans les récepteurs neuronauxen particulier ceux qui appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR).5,6 En examinant quels donneurs humains parmi les différents ensembles de données ont développé la MA, l’équipe a déterminé lesquelles de ces variations de métabolites et de récepteurs étaient corrélées à un risque accru ou diminué de la maladie.
Pour étudier les interactions possibles entre les récepteurs et les métabolites liés à la maladie d’Alzheimer, l’équipe a exploité les données structurelles tridimensionnelles existantes sur les récepteurs neuronaux. Les modèles leur ont permis de déterminer comment les métabolites s’arriment à différentes régions de chaque protéine, comme pour tester une clé sur différentes serrures. Leurs simulations ont révélé que les récepteurs GPCR dits « orphelins » (récepteurs avec ligands non identifiés— fortement lié aux métabolites négativement corrélés au risque de MA.7 Ces résultats mettent en lumière ces récepteurs GPCR sous-explorés, suggérant qu’ils pourraient servir de cibles appropriées pour de futurs médicaments.
En utilisant des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) de patients atteints de MA, les chercheurs ont exploré les effets que ces interactions métabolite-récepteur prédites auraient.
Ils ont inoculé aux neurones deux métabolites qu’ils avaient liés à une réduction du risque de MA : l’agmatine et la phénéthylamine. Ces molécules se lient fortement au récepteur GPCR dans leurs modèles informatiques. L’agmatine se lie au récepteur du composant 3a du complément (C3AR), qui est impliqué dans l’inflammation tandis que la phénéthylamine se lie au récepteur orphelin GPR153 avec des fonctions inconnues.8,9 Ce duo de produits bactériens a également retenu leur attention car les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer manquent souvent de certaines espèces bactériennes, telles que Eubacterium rectale et Ruminocoquequi produisent ces métabolites.10,11
Une fois ces métabolites ajoutés aux cellules, les chercheurs ont mesuré leurs effets sur les niveaux de tau phosphorylé. Normalement, la protéine tau stabilise le cytosquelette des microtubules qui maintient la cellule ensemble mais dans la MA, elle subit une phosphorylation irrégulière, ce qui la fait se dissocier des microtubules.12 En conséquence, les neurones perdent leurs structures et se déconnectent les uns des autres, ce qui précipite la maladie. Ces métabolites ont réduit l’abondance de la protéine tau phosphorylée, ce qui suggère qu’ils pourraient réduire la gravité de la maladie. « Mais nous devons découvrir le mécanisme exact à l’avenir », a déclaré Cheng.
Actuellement, il n’existe que deux médicaments approuvés par la FDA qui ciblent les protéines associées à la MA. lécanemab et donanémab sont des thérapies par anticorps qui ciblent la bêta-amyloïde cérébrale, bien que les scientifiques aient récemment remis en question l’efficacité de l’ancien médicament.13-15 Il n’existe actuellement aucune thérapie approuvée ciblant la protéine tau. L’identification de métabolites et de récepteurs GPCR qui réduisent l’accumulation de protéine tau phosphorylée pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques prometteuses.
« Nous pouvons prendre des mesures très simples pour prévenir ou réduire notre risque de développer la maladie d’Alzheimer », a avancé Cheng, notamment en adoptant une alimentation saine qui favorise la croissance d’un ensemble diversifié de « bonnes » bactéries intestinales. Il s’agit peut-être d’une stratégie plus simple que de concevoir un médicament qui atteint le cerveau, a-t-il supposé.
Bien que Cheng et son équipe aient validé expérimentalement deux molécules microbiennes qui limitent les niveaux de tau phosphorylé, ils visent à explorer d’autres interactions récepteur-métabolite qui peuvent augmenter le risque de MA dans des travaux futurs.
L’étude du microbiome pourrait également servir de diagnostic abordable. « On pourrait facilement examiner les biomarqueurs sanguins en combinaison avec un simple échantillon de selles pour l’évaluation, et cela pourrait être très accessible dans les pays à revenu faible et intermédiaire », a déclaré Beau Ancesun neurologue de l’Université de Washington à St Louis qui n’a pas participé à l’étude. Cela pourrait même aider à détecter la maladie à un stade précoce, ce qui pourrait améliorer les résultats du traitement. « La plupart des essais cliniques que nous avons menés sur la maladie d’Alzheimer ont eu lieu très tard dans le processus de la maladie, et à cause de cela, ils n’ont pas eu d’effet important, voire aucun », a déclaré le Dr 99,6 % des essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer échouentpeut-être en partie parce que trop de dommages sont déjà survenus au moment où les patients sont diagnostiqués.16 Des interventions plus précoces avec de nouvelles thérapies pourraient changer la donne pour cette maladie.
Les références
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