La production de substances biologiques destinées à la médecine à partir de cellules de levure génétiquement modifiées montre de nouveaux résultats prometteurs dans la recherche fondamentale menée par une équipe internationale de chercheurs. En 2022, les chercheurs ont attiré l’attention internationale en programmant la voie de biosynthèse la plus longue jamais réalisée – ou « chaîne de montage » – dans une usine de cellules microbiennes et en la concevant pour produire des substances biologiques destinées aux médicaments contre le cancer.
Dans un article publié dans la revue scientifique Nature Chimie Biologie, Biosynthèse d’alcaloïdes indoles monoterpéniques végétaux naturels et halogénés dans la levure, les chercheurs présentent maintenant des résultats avec la production artificielle de la substance naturelle, l’alstonine, qui a montré des résultats prometteurs pour une utilisation dans le traitement des troubles mentaux.
« Le développement de médicaments à partir de substances végétales naturelles est largement utilisé. Cependant, comme les plantes ne produisent pas ces substances pour lutter contre les maladies humaines, il est souvent nécessaire de les modifier pour les rendre plus efficaces et plus sûres », explique Michael Krogh Jensen, chercheur principal au DTU Biosustain et co-fondateur de la société de biotechnologie. Biomie.
Les chercheurs espèrent que la plateforme de levure pourra jouer un rôle de premier plan dans la découverte et le développement de médicaments à base de plantes.
Moins d’effets secondaires pour les patients
Les nouveaux résultats de la recherche prouvent que les cellules de levure modifiées peuvent produire d’autres substances du groupe des alcaloïdes que la vinblastine, pour laquelle les chercheurs ont présenté les résultats en 2022. En plus de produire les deux nouvelles substances végétales naturelles, l’alstonine et la serpentine, les chercheurs ont développé davantage la méthode permettant de fabriquer 19 nouvelles variantes dérivées des deux substances grâce à un processus chimique appelé halogénation, souvent utilisé dans le développement de médicaments. Aujourd’hui, jusqu’à 40 pour cent des substances testées lors d’essais sur l’homme sont produites par halogénation.
« Nous avons trouvé une méthode permettant aux cellules de levure d’utiliser des enzymes et d’effectuer le même processus chimique que celui de l’halogénation. Les plantes ne peuvent généralement pas réaliser naturellement l’halogénation. Notre plateforme biotechnologique polyvalente constitue donc une méthode possible pour optimiser et développer des alcaloïdes d’origine végétale qui pourraient ensuite être utilisés pour fabriquer des médicaments contre, par exemple, la schizophrénie, pour laquelle il existe de nombreux effets secondaires négatifs tels que l’insomnie, la prise de poids et une immunité réduite. , lors de l’utilisation de médicaments existants », explique Michael Krogh Jensen.
Les chercheurs ont créé des usines cellulaires à base de levure en insérant un grand nombre de gènes provenant de plantes capables de générer la biosynthèse de substances végétales naturelles. De plus, ils ont inséré des enzymes provenant de bactéries pour halogéner ces substances naturelles et ont testé la production dans la levure. Suite à la conversion en serpentine et en alstonine, les substances ont été purifiées. Les chercheurs ont ensuite testé leur structure – à l’aide d’une analyse RMN (spectroscopie de résonance magnétique nucléaire), qui examine la composition des atomes – et étudié leur bioactivité dans une lignée cellulaire de singe.
Testé lors d’essais sur l’homme
Les chercheurs ont déposé une demande de brevet pour la fabrication de la chimie impliquée et ont créé la société Biomia, qui détient une licence sur le portefeuille de brevets protégeant la méthode de fabrication. Pour la découverte de médicaments faisant partie de la chimie que les chercheurs ont présentée dans leur article Nature de 2022 et cette nouvelle étude, Biomia a levé 3 millions de dollars en septembre 2023.
La recherche sur la nouvelle production à base de levure de substances naturelles halogénées inspirées des plantes et de leurs 19 variantes en est encore à ses débuts, où les chercheurs trouvent désormais les meilleurs candidats à utiliser dans le traitement des troubles mentaux. Les candidats doivent ensuite être préparés à passer des tests dans des études cliniques. Au mieux, Michael Krogh Jensen espère pouvoir soumettre des substances dérivées de l’alstonine à des essais cliniques en 2026.
Même si les études cliniques montrent des résultats prometteurs contre la schizophrénie ou d’autres troubles mentaux, il faudra encore au moins dix ans avant que la recherche puisse aboutir à de nouveaux médicaments pouvant être achetés en pharmacie.
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