LLorsqu’une cellule indésirable commence à proliférer de manière incontrôlée, les premières à intervenir sur place devraient être les cellules immunitaires de l’organisme, par exemple les cellules tueuses naturelles (NK), qui utilisent des molécules toxiques pour dissoudre les cellules étrangères. Idéalement, les protéines spécifiques aux cellules cancéreuses devraient inciter les cellules immunitaires à détruire les cellules cancéreuses, et une catégorie croissante de nouvelles thérapies à base de cellules NK exploitent ces cellules tueuses pour combattre le cancer.
Cependant, les cancers ont développé des stratégies créatives pour échapper à ces sentinelles cellulaires. L’une des façons d’y parvenir consiste à transformer des cellules qui sont généralement des tueurs de cancer en spectatrices dociles. Par exemple, une étude de 2017 a montré que les tumeurs peuvent éviter d’être tuées en déclenchant la libération du facteur de croissance transformant bêta (TGFb), une molécule qui peut transformer les cellules NK en cellules cancéreuses. cellules lymphoïdes innées de type 1 intermédiaire (intILC1).1 Ce type de cellules immunitaires est beaucoup moins efficace contre les tumeurs, ce qui peut compromettre les efforts d’immunothérapie.
« Les tumeurs ont développé ces environnements fantastiques pour survivre », a déclaré Sébastien Scheerimmunologiste à l’Institut de Santé du Luxembourg et co-auteur de l’étude. Mais cet environnement n’est pas le seul moyen pour les cellules NK de se transformer en intILC1. Dans une nouvelle étude Rapports de cellulesune équipe de l’Université Monash dirigée par Scheer a découvert que le perturbateur moléculaire de l’histone lysine méthyltransférase de type silençage télomérique 1 (Point 1L) joue un rôle important dans le maintien des fonctions des cellules NK.2 Lorsque les niveaux de DOT1L diminuent, les cellules NK se transforment en intILC1 bénignes même en l’absence de TGFb induit par le cancer.
Pour modifier de manière aussi radicale les fonctions d’une cellule, il faut souvent modifier sa programmation génétique. L’équipe a donc étudié DOT1L, un modificateur épigénétique qui modifie les marques épigénétiques des cellules. DOT1L semble façonner la manière unique dont les cellules NK lisent leur génome.
Lorsque les chercheurs ont supprimé Point 1L à partir de cellules NK matures dans la nouvelle étude, il est devenu clair que la suppression de cette seule protéine était suffisante pour modifier les niveaux de gènes et de protéines exprimés dans la cellule, y compris ceux d’un facteur de transcription appelé facteur d’amplification des myocytes 2C (MEF2C) qui était précédemment lié à la fonction des cellules NK.3 En conséquence, certaines cellules NK se sont transformées en intILC1, bien qu’elles ne soient pas proches des tumeurs ou exposées au TGFb.
« C’était vraiment assez surprenant que ce processus se produise chez des souris normales et saines lorsque l’on supprime un régulateur épigénétique », a déclaré Nicolas Huntingtonimmunologiste spécialiste du cancer à l’université Monash et co-auteur de cette étude. « Nous n’avions observé ce phénotype que dans des tumeurs solides hautement immunodéprimées. »
Éric Vivierimmunologiste à l’université d’Aix-Marseille qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré que ces travaux comblent certaines lacunes dans la compréhension des scientifiques sur la façon dont les cellules NK pourraient se transformer en intILC1. Cependant, il soupçonne que DOT1L n’est pas la seule protéine en jeu. « Il serait très surprenant que DOT1L soit à la fois nécessaire et suffisante pour cette transition », a-t-il déclaré. « Il y aura beaucoup plus de mécanismes à décortiquer. »
Pour Huntington, cette nouvelle approche pour étouffer les cellules NK est particulièrement inquiétante, car certaines thérapies contre le cancer inactivent DOT1L. « C’est une mise en garde », a-t-il déclaré. Si les inhibiteurs de DOT1L étaient utilisés en conjonction avec une thérapie par cellules NK, comme des cellules NK avec des récepteurs d’antigènes chimériques ou des molécules qui attirent les cellules NK vers les tumeurs, la combinaison pourrait rendre la thérapie impuissante.
« Il se peut que vous différenciaz les cellules NK en intILC1 inutiles et que vous essayiez ensuite de les cibler avec un traitement », a déclaré Huntington. « Cela ne fonctionnera pas. » Il pense plutôt que les découvertes de son équipe peuvent souligner l’importance de rechercher des moyens de maintenir les niveaux de DOT1L dans les cellules NK lors de la conception de traitements contre le cancer à base de cellules NK.
Par exemple, la société de biotechnologie de Vivier Innate Pharma développe des thérapies qui utilisent protéines immunitaires spécialisées pour mobiliser les cellules NK afin qu’elles attaquent les tumeurs.4 La découverte du rôle de DOT1L dans la fonction des cellules NK l’a amené à réfléchir à l’impact que cela pourrait avoir sur l’efficacité de ces médicaments. « Cela nous incite à étudier si les traitements conçus pour exploiter les cellules NK peuvent réellement contourner cette transition entre les cellules NK et les cellules de type ILC1 », a-t-il déclaré.
Bien que le maintien des niveaux de DOT1L puisse ne pas être réalisable, Scheer étudie actuellement le rôle que MEF2C et d’autres facteurs de transcription peuvent jouer dans la fonction des cellules NK pour rechercher de meilleures cibles médicamenteuses.
« Ces informations pourraient potentiellement guider les développeurs de médicaments pour commencer à réfléchir à certaines des vulnérabilités des cellules NK dans un microenvironnement tumoral et à la manière de surmonter potentiellement certains de ces obstacles à une immunité efficace », a déclaré Huntington.
Références
1. Gao Y, et al. Immunoévasion tumorale par la conversion des cellules NK effectrices en cellules lymphoïdes innées de type 1. Immunol Nat. 2017;18(9):1004-1015.
2. Sudholz H, et al. DOT1L maintient le phénotype et la fonction des cellules NK pour un contrôle optimal de la tumeur. Représentant de cellule. 2024;43(6):114333.
3. Li JH, et al. MEF2C régule les fonctions effectrices des cellules NK via le contrôle du métabolisme lipidique. Immunol Nat. 2024;25(5):778-789.
4. Gauthier L, et al. Contrôle de la leucémie myéloïde aiguë par un activateur de cellules NKp46-CD16a-NK trifonctionnel ciblant CD123. Nat Biotechnologie. 2023;41(9):1296-1306.
