Les chercheurs ont analysé une variété de gènes et de protéines provenant de plusieurs modèles animaux atteints de maladies rénales avec un nouvel outil d’intelligence artificielle.
Les reins sont les filtres qui empêchent notre sang de se dégrader. Mais pour des milliers d’enfants confrontés à une maladie rénale, ces deux organes ne parviennent pas à accomplir cette tâche cruciale.
Chez un sous-ensemble rare de patients, la cause est des mutations qui empêchent la protéine cystinosine d’évacuer l’acide aminé cystine des lysosomes des cellules, le compartiment où les déchets cellulaires sont décomposés. À mesure que la cystine s’accumule, elle forme des cristaux et endommage les cellules, ce qui peut provoquer une insuffisance rénale si elle n’est pas traitée. Le seul médicament approuvé, la cystéamine, prévient l’accumulation de cystine, mais il peut être difficile pour les enfants de prendre une pilule plusieurs fois par jour. Surtout, il ralentit la maladie rénale, mais ne la guérit pas. « Il y a un grand besoin non satisfait », a déclaré Olivier Devuystchercheur en reins à l’Université de Zurich.
Dans une étude récente en Communications naturellesDevuyst et Alessandro Lucianiun chercheur spécialisé dans les reins à l’Université de Zurich, s’est associé pour mieux comprendre comment l’accumulation de cystine endommage le rein et pour trouver de nouvelles cibles qui pourraient aider à stopper la maladie.1 Pour commencer, ils ont développé une ménagerie de modèles animaux présentant des mutations éliminant ou réduisant la cystinosine, allant de la souris au poisson zèbre. En recherchant des changements parallèles dans les voies moléculaires chez des espèces très différentes, ils espéraient trouver la voie centrale perturbée par les mutations de la cystinosine.
Les chercheurs ont mesuré une variété de gènes et de protéines et les ont analysés avec un nouvel outil d’intelligence artificielle appelé PandaOmique de la Médecine Insilico.2 Ce logiciel utilise de nombreux types de données moléculaires provenant d’échantillons sains et malades pour prédire les molécules potentielles susceptibles de restaurer les profils cellulaires sains. L’équipe s’est concentrée sur les cibles des médicaments existants pour faciliter la traduction des résultats aux patients.
La voie principale affectée dans tous les modèles animaux était pilotée par mTORC1, une molécule métabolique centrale qui contrôle la croissance. L’activité de mTORC1 semblait être élevée chez les animaux présentant des mutations de la cystinosine et, après des investigations plus approfondies, les chercheurs ont découvert que cela interrompait la différenciation normale des cellules spécialisées dans le rein. Une partie du rein appelée tubule proximal, où l’eau, les nutriments et d’autres petites molécules sont réabsorbées dans le sang à partir de l’urine, en a été particulièrement gênée.
Dans un modèle murin où les chercheurs ont éliminé la cystinosine, les souris ont développé une caractéristique de la cystinose où les lysosomes (représentés en rouge) dans les cellules du tubule proximal se développent en raison de l’accumulation de cystine.
Marine Berquez
« Les cellules épithéliales des tubules proximaux du rein sont des cellules extrêmement sophistiquées », a déclaré Devuyst. « Dès qu’il y a un problème de différenciation, on peut constater la perte de nombreux nutriments dans l’urine. »
mTORC1 est impliqué dans de nombreuses autres maladies, telles que le cancer et la neurodégénérescence, et il existe déjà des médicaments capables de réduire son activité. En utilisant l’un de ces médicaments, la rapamycine, les chercheurs ont montré qu’ils pouvaient améliorer la fonction rénale des larves de poisson zèbre grâce à la cystinosine. mutations. Cependant, selon Devuyst, ce médicament n’est peut-être pas le meilleur traitement contre la cystinose chez l’homme. Une limite est qu’il entraîne de nombreux effets secondaires. « Il faut trouver autre chose, mais cette étude est une preuve de principe », a-t-il déclaré. Devuyst est encouragé de voir que cibler mTORC1 tôt dans la vie peut prévenir des lésions rénales dévastatrices, même si cela n’empêcherait pas l’accumulation de cystine. Lui et Luciani prévoient d’étudier d’autres médicaments connus pour inhiber la voie mTORC1 ou d’autres cibles prédites par PandaOmics.
Mathias Simons, chercheur sur les maladies rénales à l’Université de Heidelberg, souhaite également voir davantage de preuves démontrant que la réduction de l’activité de mTORC1 améliore la fonction rénale à long terme. Cependant, il trouve les preuves convaincantes jusqu’à présent, notamment parce qu’elles intègrent de nombreux modèles animaux différents. Il a noté que des études antérieures avaient des résultats contradictoires sur le rôle de mTORC1 dans la cystinose. « À cet égard, il s’agit de l’étude la plus convaincante établissant un lien réglementaire entre la cystine, CTNS, et mTORC1 », a-t-il déclaré. « Cela met de l’ordre sur le terrain. »
Les références:
- Berquez M, et al. L’exportation de cystine lysosomale régule la signalisation mTORC1 pour guider la spécialisation du destin des cellules épithéliales rénales. Communications naturelles. 2023;14(1):3994.
- Ozerov IV, et al. Analyse de décomposition du réseau d’activation de voies in silico (iPANDA) comme méthode de développement de biomarqueurs. Communications naturelles. 2016;7:13427.
