À la recherche de nouvelles thérapies bactériennes parmi les voisins microbiens

TLe proverbe ancien « l’ennemi de mon ennemi est mon ami » est bien antérieur à la découverte des antibiotiques. Les scientifiques modernes ont récemment trouvé un moyen de mettre cet adage en pratique en découvrant que les peptides produits par une bactérie colonisant les poumons peuvent agir contre une autre.

Leur cible était Streptococcus pneumoniaeégalement connu sous le nom de pneumocoque, une bactérie qui peut provoquer une pneumonie, une méningite et une septicémie, en particulier chez les enfants, les personnes âgées et les personnes immunodéprimées.¹ Dans une étude récemment publiée dans Biologie des communicationsune équipe dirigée par Lucy Hathawayun microbiologiste de l’Université de Berne, a découvert que les membres des voies respiratoires résidents et les agents pathogènes occasionnels Klebsiella pneumoniae libéré des peptides qui ont spécifiquement entravé S. pneumoniaela croissance de.²

Avec résistance aux antibiotiques à la hausseles chercheurs recherchent de nouvelles options de traitement contre S. pneumoniaenotamment parce qu’il est capable de devenir résistant aux traitements thérapeutiques.³ « Il est naturellement capable de se transformer génétiquement. Il peut donc absorber l’ADN de son environnement, non seulement d’autres pneumocoques, mais aussi d’autres espèces bactériennes étroitement apparentées dans le nasopharynx », a déclaré Hathaway. Ces acquisitions peuvent altérer les protéines et les glucides que les pneumocoques expriment à leur surface et provoquer une résistance aux antibiotiques.

Hathaway étudie les interactions entre le pneumocoque et d’autres espèces bactériennes. Avant de provoquer une infection chez l’homme, le pneumocoque doit coloniser le nasopharynx et se battre pour une place parmi les bactéries. bactéries commensales qui y résident normalement.⁴ S. pneumoniae peut absorber des oligopeptides de son environnement, certains sécrétés par des microbes voisins, qui influencent le transcriptome et le protéome de la bactérie. L’équipe de Hathaway a précédemment découvert que des portions d’un S. pneumoniae transporteur, appelé perméase Ami-AliA/AliB, interagissait avec peptides produit par K. pneumoniae et que ces peptides inhibaient la croissance pneumococcique.⁵

Dans leur étude récente, les chercheurs ont analysé l’ensemble K. pneumoniae sécrétome par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem et a identifié un autre peptide qui a détourné le S. pneumoniae perméase et a supprimé la croissance de la bactérie. Ils ont nommé le peptide interspécifique V11A d’après sa longueur de 11 acides aminés. Les scientifiques pourraient un jour utiliser ce peptide, ou d’autres similaires, comme traitement contre S. pneumoniae.

« Le résultat le plus intéressant est que le V11A inhibe la croissance du pneumocoque non seulement dans un milieu sans peptides mais aussi dans le liquide céphalorachidien humain », a déclaré Hathaway. « C’est intéressant pour moi car chez les patients atteints de méningite, le pneumocoque se retrouve dans le liquide céphalorachidien. Donc, si nous avions un outil qui inhibe la croissance, je pense que cela pourrait être très utile. »

Les chercheurs ont observé que V11A inhibait la croissance de nombreux S. pneumoniae Les souches, y compris les isolats cliniques et résistants aux antibiotiques, ont été infectées d’une manière qui dépendait de la présence d’une perméase fonctionnelle Ami-AliA/AliB. En fait, les seules souches qui ont résisté à l’attaque de V11A présentaient des mutations connues dans une partie du complexe perméase. L’effet de croissance était bactériostatique plutôt que bactéricide, ce qui signifie que le peptide a supprimé la croissance bactérienne sans tuer les cellules. « C’est potentiellement un avantage pour une thérapie antipneumococcique car le pneumocoque produit cette toxine lytique, la pneumolysine, qui se lie au cholestérol dans les membranes cellulaires eucaryotes et provoque des lésions cellulaires inflammatoires », a déclaré Daniel Neillun microbiologiste de l’Université de Dundee qui n’a pas participé à cette étude. « Disposer d’un agent capable d’arrêter la croissance du pneumocoque plutôt que de lyser directement la bactérie pourrait constituer un avantage considérable. »

Le groupe de Hathaway a ensuite étudié l’effet de V11A sur la compétence (la capacité des bactéries à absorber l’ADN extracellulaire pendant la transformation) et S. pneumoniaemorphologie en chaîne caractéristique de la, où les cellules en croissance ressemblent à une chaîne de perles. Alors que certains antibiotiques peuvent induire la compétence et allonger les chaînes bactériennes, le traitement V11A a provoqué l’inverse, avec des taux de transformation et des longueurs de chaîne diminués.⁶ Parce que les chercheurs ont associé des longueurs de chaîne plus longues à une capacité accrue à adhérer aux cellules épithélialesHathaway a étudié si le V11A pouvait créer l’effet inverse. ⁷ Après avoir déterminé que le peptide n’était pas toxique in vitro ou in vivo, les chercheurs ont découvert que le peptide inhibait l’adhérence du pneumocoque aux cultures de cellules des voies respiratoires et empêchait S. pneumoniae de la colonisation du nasopharynx du rat.

Pour mieux comprendre les changements phénotypiques induits par V11A, les chercheurs ont séquencé des pneumocoques exposés au peptide et ont découvert de multiples changements dans l’expression des gènes, dont beaucoup se sont également reflétés dans des altérations de la S. pneumoniae protéome. Ils ont découvert une régulation positive ou négative des gènes impliqués dans l’adhérence, la compétence et la biosynthèse des acides gras et des acides aminés, en accord avec les effets de V11A sur la transformation et la colonisation. Neill a déclaré que l’influence sur la compétence pourrait être une caractéristique particulièrement bénéfique pour un traitement antipneumococcique, compte tenu de la propension de la bactérie à absorber l’ADN. Il a ajouté : « Si nous pouvons limiter la quantité d’incorporation d’ADN exogène du pneumocoque, cela devrait, en théorie, ralentir l’émergence et la propagation de la résistance. »

Outre la capacité du V11A à réduire la résistance des bactéries aux antibiotiques par une méthode non lytique et à réduire la transformation et l’adhérence, Hathaway considère la spécificité d’espèce du peptide comme une preuve supplémentaire qu’il pourrait devenir un traitement antipneumococcique prometteur. Le V11A n’a pas eu d’effet sur d’autres colonisateurs pulmonaires courants, notamment Haemophilus influenzae ou Staphylococcus aureusun détail important lors du développement de médicaments à spectre étroit. « Si vous administrez le peptide dans le contexte du microbiote, par exemple dans les voies respiratoires, il ciblerait le pathogène sans interférer avec les bactéries inoffensives ou même utiles », a déclaré Hathaway.

Bien que les chercheurs aient découvert que le V11A pénètre dans les pneumocoques via la perméase, ils souhaitent ensuite comprendre comment le peptide affecte l’expression des gènes une fois à l’intérieur. L’équipe de Hathway prévoit également d’optimiser la dose et l’administration, de réaliser d’autres tests de toxicité et de déterminer si une résistance peut se développer au fil du temps au mécanisme encore inconnu du V11A. « Je suis vraiment impatient de voir si nous pouvons utiliser le peptide pour freiner la maladie », a déclaré Hathaway.