TLes tiques sont de minuscules créatures qui peuvent enfoncer leurs pinces dans les humains et transmettre des virus dangereux, notamment le virus de Crimée-Congo. Ce pathogène provoque une maladie qui commence comme la grippe, mais qui peut finalement entraîner de graves saignements, des lésions hépatiques et la mort chez les humains. 10 à 40 pour cent des cas.1 Avec l’assaut du changement climatique, les virus transmis par les tiques sont se propage rapidement autour du monde.2 L’hypothèse selon laquelle le virus de Crimée-Congo se propagerait dans plusieurs pays était suffisante pour inciter Vanessa Monteilbiologiste dans le groupe de virologues Ali Mirazimi à l’Institut Karolinska, en action.
Jusqu’à présent, le mécanisme par lequel le virus de Crimée-Congo pénétrait dans les cellules humaines était relativement inconnu. Dans une étude récemment publiée dans Microbiologie de la nature, Monteil et ses collègues ont découvert que le virus se lie au récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDLR), qui séquestre le cholestérol à l’intérieur de la cellule, pour pénétrer dans la cellule.3 Ces résultats pourraient être utiles pour développer des vaccins ou d’autres thérapies contre le virus.
Monteil et ses collègues ont d’abord étudié où le virus pouvait se fixer aux cellules. Pour ce faire, les chercheurs ont muté de manière aléatoire des acides aminés simples dans des cellules haploïdes de rongeurs, puis ont exposé ces cellules au virus de Crimée-Congo. « Les cellules qui survivent auront une mutation dans les gènes codant pour des protéines qui sont importantes pour l’entrée du virus », a déclaré Monteil. En sélectionnant les cellules survivantes et en les séquençant, l’équipe a découvert que toutes les cellules contenaient des mutations dans le LDLR gène, indiquant que le récepteur était probablement important pour l’entrée du virus.
Les scientifiques ont ensuite utilisé CRISPR-Cas9 pour éliminer LDLR dans plusieurs lignées cellulaires (y compris une lignée humaine) et ont constaté une réduction significative de l’infection virale par rapport aux témoins non modifiés. De même, lorsqu’ils ont utilisé la même technique pour éliminer LDLR Dans les organoïdes sanguins humains, de petites collections de structures capillaires dérivées de cellules souches, ils ont constaté une réduction similaire de l’infection lorsque le virus de Crimée-Congo a été ajouté. Cela indique que dans les vaisseaux sanguins humains, LDLR a probablement joué un rôle important en permettant au virus de pénétrer dans le système vasculaire.
Au vu de ces résultats, l’équipe a testé si le virus pouvait se lier directement à la protéine LDLR. En ajoutant de la protéine LDLR soluble aux cellules – une stratégie qui s’apparente à l’utilisation d’un « leurre moléculaire », une diversion à laquelle le virus se lie plutôt qu’à la cellule – les chercheurs ont empêché le virus d’infecter les cellules, l’augmentation des concentrations de protéine LDLR offrant une meilleure protection.
Ensuite, ils ont porté leur attention sur le virus et ont déterminé quelles protéines virales étaient impliquées dans sa liaison au récepteur. Ils ont inséré un rapporteur fluorescent dans le LDLR dans des cellules humaines, puis a ajouté des protéines virales candidates à la culture cellulaire. L’équipe était particulièrement curieuse de voir si deux glycoprotéines du virus de Crimée-Congo (Gc et Gn) pourraient servir de médiateur à l’interaction virus-récepteur.
Ils ont découvert que le Gc se liait directement au LDLR, mais pas le Gn. Cependant, lorsque le Gc et le Gn étaient ajoutés ensemble, il y avait un effet synergique sur la liaison. « Lorsque nous ajoutons le Gn au Gc, nous augmentons l’affinité du Gc pour le récepteur », a déclaré Monteil.
Les résultats de l’étude complètent les conclusions publiées plus tôt cette année dans Recherche sur les cellulesce qui impliquait également le LDLR comme récepteur d’entrée pour le pathogène.4 « Aujourd’hui, nous pouvons dire que le LDLR est vraiment un récepteur du virus de Crimée-Congo », a déclaré Monteil. Elle pense que leurs travaux apportent un peu de clarté sur les protéines supplémentaires et le mécanisme par lequel cette entrée virale se produit.
Pour Denis BenteSelon Bente, microbiologiste à la branche médicale de l’université du Texas, qui n’a pas participé à la recherche, la synchronicité collective de ces deux articles est passionnante pour le domaine dans son ensemble, en particulier parce que le virus de Crimée-Congo nécessite des mesures de confinement biologique extrêmes et est difficile à étudier. « C’est une découverte clé dans la virologie moléculaire du virus », a-t-il déclaré. Bente a cependant noté que le LDLR n’est probablement pas le seul moyen par lequel le virus peut pénétrer dans les cellules, et que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour mieux cartographier toutes les façons dont le virus de Crimée-Congo peut infecter une personne.
En attendant, Monteil est impatiente d’étendre ces résultats au développement thérapeutique. Elle espère concevoir des protéines capables de se lier au virus lui-même, sans interférer avec le mécanisme de séquestration du cholestérol de l’organisme, car le blocage complet du LDLR perturberait probablement des fonctions métaboliques essentielles.
« Peut-être même qu’un jour cela pourra être utilisé comme traitement pour sauver des gens et les aider à éviter d’atteindre le stade de la maladie grave », a-t-elle déclaré.
