Démêler les mystères complexes des débuts embryonnaires

Magdalena (Magda) Zernicka-Goetzaujourd’hui biologiste du développement et des cellules souches à l’Université de Cambridge et au California Institute of Technology, se souvient d’avoir été une enfant artistique qui aimait créer des choses avec ses mains. Au lycée, elle avait prévu d’étudier les neurosciences parce qu’elle était fascinée par le fonctionnement du cerveau, mais lorsqu’elle a vu un embryon pour la première fois, lors de sa première année d’université, cela a fait appel à son sens esthétique. « Quand on les voit se développer, on est également fasciné par le mystère du processus et la magie de ce processus », explique Zernicka-Goetz. « J’étais intéressée par la beauté, mais pas seulement par cette beauté en surface, mais aussi par cette beauté profonde. Comment cela fonctionne-t-il ? »

Cette rencontre fortuite avec le monde de la biologie du développement a poussé Zernicka-Goetz à explorer les secrets de l’embryon. Elle a obtenu son doctorat à l’Université de Varsovie sous la direction de Andrzej Tarkovski Elle a ensuite effectué deux stages postdoctoraux avant de fonder son propre laboratoire à l’Université de Cambridge en 1997. En 2019, elle a créé un deuxième groupe de laboratoire au California Institute of Technology. Dans les deux laboratoires, elle étudie la manière dont les cellules souches se différencient et se développent dans l’embryon.

« J’observe la façon dont les cellules se différencient les unes des autres dans le cadre d’un parcours scientifique », a déclaré Zernicka-Goetz à propos de son travail. « J’accepte ces différences, aussi petites ou grandes soient-elles, car même de petites différences peuvent conduire à de grandes différences. »

Petites cellules, grandes découvertes

En tant que nouveau chef de groupe, Zernicka-Goetz a étudié l’influence de la polarité cellulaire sur le développement embryonnaire précoce. À l’époque, les preuves indiquaient que les cellules de l’embryon de mammifère, à savoir la souris, ne se polarisaient pas avant après l’implantation.¹ Cependant, des études qui ont démontré que les embryons de souris avaient symétrie avant l’implantation, cette idée a été contestée.² Pour déterminer si cette symétrie et la polarité cellulaire ultérieure étaient liées, il fallait pouvoir retracer les lignées cellulaires.

Le groupe de Zernicka-Goetz était prêt à résoudre ce problème, ayant développé un marqueur protéique fluorescent vert adapté à un tel suivi.³ Avec ce système, l’équipe a montré que la polarité embryonnaire était présente avant l’implantation.⁴

« C’était tout à fait fascinant », se souvient Karolina Nitschedirecteur du centre de transgénèse et de ciblage génétique de la souris à l’université Emory, qui était alors chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Zernicka-Goetz. « Magda était très enthousiaste et elle a transmis cet enthousiasme à tout le monde dans notre groupe. »

Cela a également remis en cause l’idée selon laquelle les caractéristiques organisationnelles de l’ovule n’avaient pas d’impact sur le développement de l’embryon, ce qui a conduit l’équipe à étudier l’influence de l’entrée du sperme sur le développement de l’embryon de souris. Ce point, ils l’ont montré, non seulement a dicté la première position de clivagemais a également prédit la cinétique de la division cellulaire, car le clone qui a hérité de cette position était plus susceptible de se diviser en premier.⁵ Par la suite, ils ont montré que ce clone à division précoce contribuait également à davantage de cellules à ce qui allait devenir le masse cellulaire interne de l’embryon.⁶

« C’était très controversé », se souvient Zernicka-Goetz, ajoutant que certains de ses pairs lui avaient même suggéré de retirer les résultats. « Je ne le ferais pas. Je savais que ce serait moralement répréhensible. »

« Elle avait des gens qui lui disaient : « Eh bien, nous ne pensons pas qu’aucune de ces choses soit réelle ». Elle a donc eu quelques années difficiles pour s’établir », a déclaré Tom Flemingbiologiste du développement et professeur émérite à l’université de Southampton. Cependant, il a déclaré que même à l’époque, elle avait une bonne réputation en tant que scientifique. « Quand on regardait ses articles, ils avaient du sens. C’était logique. Et on se disait : « Oh, oui, j’aurais aimé pouvoir faire ça ».

Avec le temps, la technologie s’est améliorée pour permettre aux scientifiques d’approfondir la biologie de l’embryon, et d’autres groupes ont reproduit les résultats de Zernicka-Goetz. Récemment, elle a découvert un biais cellulaire similaire au stade de deux cellules chez embryons humains comme ce qu’elle a trouvé chez les souris.⁷ Malgré la frustration qu’il a provoquée, Zernicka-Goetz considère ce projet comme un moment fort de sa carrière. Son préféré, cependant, est celui qu’elle a commencé dix ans plus tard.

Créer de meilleurs modèles embryonnaires

Des techniques adaptées de la recherche sur la fécondation in vitro ont permis aux scientifiques de cultiver et d’étudier des embryons de mammifères au cours des premiers jours de leur développement. Cependant, après cette période (4e jour pour la souris et 7e jour pour l’humain), les embryons doivent s’implanter dans l’utérus, ce qui rend l’étude de leur développement exponentiellement plus difficile.

Reconnaissant cette limitation, Zernicka-Goetz a développé une modèle in vitro de post-implantation développement embryonnaire chez la souris.^8,9 En parallèle, elle a démontré que les cellules souches embryonnaires pluripotentes cultivées sur des protéines de la matrice extracellulaire structures formées comparable à celle des embryons lors de l’implantation.^dix Son groupe a ensuite reproduit cette approche dans embryons humains et des cellules souches humaines.¹¹

Grâce à ces découvertes sur l’auto-organisation dans les modèles embryonnaires, Zernicka-Goetz a continué à améliorer les modèles pour mieux imiter l’embryon de mammifère. Son équipe a co-cultivé des cellules souches embryonnaires de souris avec cellules souches trophoblastiquesqui forment le placenta.¹² Cette combinaison a permis de mieux modéliser le développement embryonnaire et la biologie cellulaire de l’embryon précoce. Cependant, elle n’a pas réussi à reproduire les processus clés inhérents aux embryons post-implantation qui s’appuyaient sur un troisième type de cellules embryonnaires.

Pour surmonter cette lacune, l’équipe a développé un modèle intégrant des cellules souches embryonnaires, des cellules souches trophoblastiques et des cellules endodermiques extraembryonnaires. Avec les trois types de cellules, le modèle résultant modèle d’embryon ressemblaient étroitement aux structures et aux étapes de développement d’embryons de souris comparables.¹³ Dans le prolongement de ce travail, l’équipe a développé une modèle d’embryon humain suivant une approche similaire.¹⁴

« Le voyage a commencé il y a 10 ans et je suis émerveillée. Je n’aurais jamais imaginé que nous irions aussi loin, que ce serait possible », a déclaré Zernicka-Goetz. « Je suis si heureuse de ne pas avoir abandonné. »

Partager la passion scientifique

« J’ai probablement vécu l’un des meilleurs moments de ma carrière scientifique avec Magda, » a déclaré Nitsche. Elle a décrit Zernicka-Goetz comme une personne toujours disponible pour discuter des données et enthousiaste à propos des projets. « Elle donne vraiment envie aux gens de travailler sur ce projet et de s’y intéresser. »

Cet intérêt s’est étendu à l’explication du monde et de la science de l’embryon dans un livre qui retrace également le parcours scientifique de Zernicka-Goetz en tant qu’immigrante et femme scientifique. « Mon objectif était vraiment d’écrire ce livre pour les gens qui aiment la science », a-t-elle déclaré, précisant qu’il capturait des aspects de la science qui ne sont pas abordés dans les articles publiés, comme la joie de la découverte et les défis quotidiens.

Aujourd’hui, Zernicka-Goetz dirige deux laboratoires et a formé plus de 50 étudiants diplômés et chercheurs postdoctoraux, dont beaucoup ont créé leurs propres groupes de recherche indépendants et qui restent des collègues proches de Zernicka-Goetz. « Les gens bénéficient vraiment de travailler avec elle », a déclaré Fleming.

« Elle a été capable de rassembler tous les différents aspects du développement d’un embryon et de leur donner un sens », a déclaré Fleming.

Zernicka-Götz a été nominé pour cette interview grâce aux soumissions du programme Peer Profile de The Scientist.