Bles tumeurs de pluie qui apparaissent dans les cellules gliales, les gliomes, peuvent être très prolifératives. Les options thérapeutiques étant limitées, les chercheurs se sont tournés vers l’étude des schémas de croissance de ces cancers difficiles à traiter afin d’identifier de nouvelles voies de traitement.
Depuis plus d’une décennie, Michelle Monje, neuro-oncologue à l’Université de Stanford, a étudié ces cancers. Son équipe et d’autres groupes trouvé que induit activité neuronale favorise survie de la tumeur et la croissance.1-4 Après avoir étudié cela plus en détail dans un nouvelle étudele groupe de Monje a montré que les gliomes utilisent également la plasticité neuronale, un processus utilisé par les neurones pour favoriser l’apprentissage et la mémoire en renforçant les connexions grâce à une signalisation accrue entre les cellules, pour la survie.5 Leurs conclusions, publiées dans Nature, pourrait offrir un nouveau mécanisme de ciblage des médicaments. « Ce n’est pas que le cancer invente quelque chose de nouveau », a déclaré Monje. « Il s’agit en réalité d’une sorte de détournement et de subversion des mécanismes normaux de développement et de plasticité pour sa propre croissance et progression. »
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Sur la base de leurs découvertes précédentes selon lesquelles le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) favorise la croissance tumorale, l’équipe a transplanté des gliomes de patients pédiatriques chez des souris normales ou chez celles qui ne pouvaient pas produire de BDNF après activation optogénétique. L’équipe a montré une croissance tumorale réduite chez les souris qui ne sécrétaient pas de BDNF par rapport à celles qui le faisaient, ce qui laisse entendre que les gliomes séquestraient le BDNF produit par des neurones sains pour proliférer. « Cela a eu un effet plus important que prévu », a déclaré Monje. « C’est un mitogène faible ; cela provoque un peu de prolifération. Nous nous attendions à ce que le blocage aurait pu aider un peu, mais cela a beaucoup aidé.
« C’est une technologie incroyablement stimulante et passionnante qu’elle utilise pour comprendre comment ces cellules de gliome maintiennent leur croissance et deviennent si agressives », a déclaré Atique Ahmedun biologiste du cancer qui étudie les glioblastomes et la plasticité des cellules cancéreuses à l’Université Northwestern, qui n’a pas participé à l’étude.
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Dans des cerveaux sains, Signalisation BDNF via son récepteur, le récepteur kinase B de la tropomyosine (TrkB), régule synapses alimentées par le glutamatele groupe de Monje a donc étudié l’effet du BDNF sur la connexion neurone-tumeur.6,7 Les chercheurs ont utilisé des ARN en épingle à cheveux courts pour réduire l’expression des gènes de NTRK2, qui code pour TrkB, et ils ont transplanté ces cellules tumorales modifiées et non modifiées dans des cerveaux de souris et les ont laissées s’établir dans les tissus. Ensuite, l’équipe a utilisé l’électrophysiologie patch-clamp sur des tranches de cerveau traitées au BNDF provenant de ces souris. Ils ont observé des courants plus forts dans les tumeurs avec une signalisation BDNF intacte par rapport aux tumeurs avec une expression réduite de TrkB. L’équipe a également montré que le BDNF augmentait la présence de récepteurs du glutamate à la surface des cellules, renforçant ainsi les courants. La signalisation BDNF via TrkB a également favorisé la formation de synapses avec les neurones, car les cellules tumorales ont une capacité réduite NTRK2 l’expression présentait moins de synapses gliome-neurone.
Enfin, le groupe a induit optogénétiquement des courants de différentes intensités dans les cellules tumorales sensibles à la lumière. Ils ont découvert qu’une activation accrue des synapses dans les cellules tumorales améliorait la croissance des gliomes. « Cela nous aide à comprendre pourquoi la tumeur peut s’engager dans ces mécanismes de plasticité synaptique », a déclaré Monje.
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Monje espère que ces découvertes mèneront à de nouvelles possibilités thérapeutiques. Ahmed a accepté, mais a noté que ce serait compliqué car cette plasticité est également importante pour le fonctionnement normal des neurones. Il a suggéré d’étudier si ce mécanisme de signalisation influence ou non l’invasion tumorale, ce qui empêche l’ablation chirurgicale de ces types de tumeurs, comme prochaine étape de cette ligne de recherche.
« Cela ouvrira de nouvelles portes pour étudier comment ces cellules s’adaptent et deviennent si mortelles », a déclaré Ahmed.
Les références
- Venkatesh HS, et al. L’activité neuronale favorise la croissance des gliomes grâce à la sécrétion de neuroligine-3. Cellule. 2015;161(4):803-816
- Campbell SL, et al. Les cellules de gliome humain induisent une hyperexcitabilité dans les réseaux corticaux.Épilepsie. 2012;53(8):1360-1370
- Venkatesh HS, et al. Intégration électrique et synaptique du gliome dans les circuits neuronaux. Nature. 2019;573(2019):539-545
- Venkataramani V, et coll. L’entrée synaptique glutamatergique dans les cellules du gliome entraîne la progression de la tumeur cérébrale. Nature. 2019;573(2019):532-538
- Taylor KR, et al. Les synapses du gliome recrutent des mécanismes de plasticité adaptative. Nature. 2023;623(2023):366-374
- Korte M, et al. La potentialisation à long terme de l’hippocampe est altérée chez les souris dépourvues de facteur neurotrophique dérivé du cerveau.Proc Nat Acad Sci. 1995;92(19):8856-8860
- Caldeira MV, et al. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau régule l’expression et la délivrance synaptique des sous-unités du récepteur de l’acide propionique α-amino-3-hydroxy-5méthyl-4isoxazole dans les neurones de l’hippocampe. J Biol Chem. 2007;282(17):12619-12628
