SLa science regorge d’exemples historiques de découvertes fortuites qui ont changé le monde. Dans les laboratoires modernes, de tels moments continuent d’ouvrir la voie aux avancées scientifiques.
Dans un de ces événements récents, Caetano Reis et Sousaimmunologiste au Francis Crick Institute, et son équipe ont découvert un lien entre vitamine D et cancer à travers un écosystème bactérien.1 Ils ont découvert que la vitamine D agit par l’intermédiaire d’une protéine de liaison, la globuline Gc, et du résident intestinal Bactéroïdes fragilis pour stimuler l’immunité antitumorale chez la souris. Ces résultats démontrent pour la première fois un lien entre le métabolisme de la vitamine D, une espèce spécifique du microbiome, et la réponse immunitaire au cancer dans un organisme vivant.
« C’était un pur hasard, nous ne nous intéressions pas à la vitamine D », a noté Reis e Sousa, qui a publié les résultats dans Science.
La vitamine D est surtout connue pour son rôle dans la croissance et le développement des os, où elle facilite l’absorption du calcium, du phosphate et du magnésium. Il y a plus d’un siècle, une carence en cette vitamine a été identifiée comme la cause du rachitisme, une maladie osseuse. Depuis lors, les chercheurs ont découvert que la vitamine D pouvait jouer un rôle dans un certain nombre d’autres maladies, notamment maladies cardiovasculaires, auto-immunitéet cancer.2-4 Cependant, la vitamine D n’agit pas seule. Des données récentes suggèrent que le microbiome intestinal, situé à l’interface de la lumière intestinale et de l’épithélium où la vitamine D alimentaire est absorbée, fonctionne en synergie avec cette vitamine pour moduler le système immunitaire.5
Au début, le groupe de Reis e Sousa ne s’intéressait pas non plus au microbiome. Une réponse efficace à une invasion étrangère dépend de la capacité des cellules à se mobiliser immédiatement. L’actine, une protéine du cytosquelette, est essentielle à la mobilité cellulaire, ainsi qu’aux changements de forme cellulaire qui caractérisent la réponse immunitaire cellulaire. Lorsque Reis e Sousa et son équipe ont étudié la forme sécrétée de l’actine, gelsoline, protéine de rupture de l’actine (sGSN), qui est produit par des cellules endommagées et cancéreuses, ils ont découvert que des niveaux inférieurs d’expression de sGSN, ou des mutations dans les protéines associées à l’actine, étaient corrélés à une immunité antitumorale améliorée et à une survie accrue des patients.6
« La sérendipité vient du fait que la globuline Gc possède un domaine de liaison à l’actine distinct et fonctionne comme un piégeur d’actine avec la gelsoline sécrétée », a-t-il noté.
Les chercheurs se sont demandé si les souris déficientes en globuline Gc présentaient une résistance tumorale similaire à celle qu’ils avaient observée chez les animaux déficients en sGSN.
Au cours de leurs expériences, les chercheurs ont découvert que les souris déficientes en Gc présentaient une résistance immunitaire accrue aux tumeurs transplantées ainsi qu’une réponse plus forte aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires. Ils ont ensuite remarqué que les souris non déficientes en Gc acquéraient cette résistance tumorale lorsqu’elles étaient hébergées avec des souris déficientes en Gc, ce qui soulève la possibilité que cette résistance dépende du microbiome intestinal des souris. Ils ont ensuite voulu confirmer cette hypothèse de manière expérimentale. « Nous craignions que cela ne soit dû qu’à nos souris, nous avons donc effectué des transplantations fécales de souris nourries avec une forte dose de vitamine D dans des souris sauvages provenant de différentes sources et à deux endroits », a déclaré Reis e Sousa. « C’était comme un roman policier. »
L’expérience de transplantation fécale a confirmé que la résistance tumorale était transmissible. L’équipe a également observé que le traitement des souris déficientes en Gc avec des antibiotiques diminuait leur résistance tumorale après la transplantation fécale, impliquant davantage le microbiome intestinal. Ils ont constaté que cette résistance était renforcée lorsqu’ils nourrissaient les souris avec un régime riche en vitamine D. Le fait qu’ils n’aient pas observé cet effet chez des souris présentant des déficiences dans d’autres gènes liés à l’immunité qui ont subi les mêmes traitements a validé Gc comme la protéine reliant le métabolisme de la vitamine D au microbiome intestinal.
Ensuite, Reis e Sousa et ses collègues se sont concentrés sur les espèces de microbiotes qui pourraient conférer cette résistance. L’analyse métagénomique au fusil de chasse a révélé qu’une espèce, B. fragilisa été légèrement élevée dans les échantillons fécaux des souris soumises à un régime riche en vitamine D. Lorsque l’équipe a administré B. fragilis administrés par voie orale aux souris, ils ont noté une immunité tumorale chez les souris suivant un régime standard en vitamine D, mais pas chez celles suivant un régime déficient en vitamine D.B. fragilis) est un candidat car il peut phénocopier les effets. Mais cela pourrait fonctionner avec d’autres microbes, et nous devons répéter l’expérience sur des souris sans germes pour évaluer si d’autres espèces sont impliquées », a déclaré Reis e Sousa.
En analysant le Cancer Genome Atlas et un grand nombre de données de patients danois, les chercheurs ont trouvé des preuves à l’appui de leurs conclusions sur le renforcement de l’immunité contre le cancer par la vitamine D. Mais Reis e Sousa a souligné que leurs travaux ne doivent pas être interprétés comme une recommandation de supplémentation en vitamine D. « Il reste encore beaucoup de travail à faire pour évaluer pleinement la pertinence de ces résultats pour la santé humaine. »
« La nouveauté de cette étude ne réside pas tant dans le fait que la vitamine D régule la réponse immunitaire ou joue un rôle dans le cancer. On n’a pas encore décrit de manière mécaniste comment la vitamine D agit sur ce phénomène », a déclaré Alessio Fasanogastroentérologue et nutritionniste à la Harvard Medical School, qui n’a pas participé à cette étude. « Cet article montre comment cela se produit en utilisant à la fois des modèles animaux et une étude humaine, et c’est pourquoi il est si important. »
Fasano a noté : « Il faut encore que des essais cliniques le démontrent, mais leurs résultats peuvent s’appliquer dans la mesure où la vitamine D pourrait être incluse dans le traitement du cancer et les niveaux de vitamine D rapportés au fil du temps… Il y a un nouveau respect pour la vitamine D. »
Les références
1. Giampazolias E, et al. La vitamine D régule l’immunité contre le cancer dépendante du microbiome. Science. 2024;384(6694):428–437.
2. Carbone F, et al. La vitamine D dans l’athérosclérose et les événements cardiovasculaires. Coeur européen J. 2023;44(23):2078–2094.
3. Johnson CR, Thacher TD. Vitamine D : Fonction immunitaire, inflammation, infections et auto-immunité. Pédiatre Santé infantile internationale. 2023;43(4):29-39.
4. Kanno K, et al. Effet des suppléments de vitamine D sur la rechute ou le décès dans un sous-groupe immunoréactif p53 atteint d’un cancer du tube digestif : analyse post hoc de l’essai clinique randomisé AMATERASU. Réseau JAMA ouvert. 2023;6(8):e2328886.
5. Yamamoto EA, Jorgenson TN. Relations entre la vitamine D, le microbiome intestinal et l’auto-immunité systémique. Front Immunol. 2019;10:3141.
6. Giampazolias E, et al. La gelsoline sécrétée inhibe la présentation croisée dépendante du DNGR-1 et l’immunité contre le cancer. Cellule. 2021;184(15):4016–4031.e22.
