Les bactéries Pseudomonas échappent à l’immunité en perturbant la production d’énergie dans les macrophages

Fse cache dans l’eau douce, spas et piscinesla bactérie Pseudomonas aeruginosa peut provoquer la cécité, des éruptions cutanées et une constellation d’autres symptômes lorsqu’il se transmet aux humains.¹ Souvent un pathogène nosocomialil a tendance à infecter les personnes souffrant de brûlures ou d’une immunité affaiblie, et il a évolué pour résister à plusieurs antibiotiques et contrecarrer le système immunitaire, le rendant difficile à traiter.^2,3 Dans une publication récente dans eLifemicrobiologistes moléculaires de l’Université Harvard Laurence Rahmé et Arijit Chakraborty découvert que ces bactéries libèrent un produit chimique qui inhibe production d’énergie dans les mitochondries des macrophages, atténuant ainsi la réponse immunitaire.⁴ Ce travail a identifié une nouvelle tactique qui P. aeruginosa utilise pour renverser l’immunité de l’hôte, et cela laisse entendre une nouvelle approche pour traiter l’infection récalcitrante.

L’un des produits chimiques produits par Pseudomonasappelé 2-aminoacétophénone (2-AA)est un biomarqueur utile pour Pseudomonas infections en clinique, mais bon nombre de ses fonctions, y compris ses effets sur les cellules immunitaires innées, restent inexplorées.⁵ Auparavant, les chercheurs de Harvard avaient découvert que macrophages ne pas engloutir et jeter P. aeruginosa-un processus énergivore-en présence de 2-AA.⁶ Dans la présente étude, ils ont exploré les mécanismes que le 2-AA pourrait utiliser pour interférer avec les fonctions des macrophages, en se concentrant sur la façon dont cette molécule atténue la bioénergétique des macrophages.

L’équipe a découvert que les cultures en laboratoire de macrophages de souris inoculés avec du 2-AA produisaient moins d’adénosine triphosphate (ATP), la molécule que les cellules utilisent comme «monnaie énergétique» pour financer des réactions biochimiques exigeantes en énergie.⁷ Cela a confirmé leurs soupçons selon lesquels le 2-AA atténue la production d’énergie dans la cellule. Cependant, plusieurs voies produisent de l’ATP. Étant donné que certaines voies produisent plus d’ATP que d’autres, ils ont dû identifier les blocs 2-AA pour déterminer l’ampleur de son impact.

Les cellules utilisent deux voies principales pour convertir le glucose en énergie. La première est la glycolyse, qui se produit dans le cytoplasme et produit deux molécules d’ATP par molécule de glucose. Le pyruvate, le produit de dégradation de la glycolyse, est ensuite importé dans les mitochondries où il alimente d’autres voies de production d’énergie, à savoir le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative. Ceux-ci produisent environ 30 copies ATP supplémentaires.⁸ Puisque seule la phosphorylation oxydative consomme de l’oxygène, les chercheurs ont mené une Test d’hippocampe mesurer la consommation d’oxygène par les cellules à l’aide d’une sonde fluorescente en présence de cette molécule de gaz.⁹ La consommation d’oxygène a chuté dans les cellules exposées au 2-AA, révélant que la voie de production d’énergie la plus rentable s’est écrasée.

Ils ont également mesuré les niveaux de pyruvate dans la cellule.⁸ La présence du 2-AA était corrélée à des niveaux plus élevés de pyruvate dans le cytoplasme, ce qui suggère que le pyruvate ne pouvait pas voyager dans les mitochondries. « Nous n’avons donc pas la production d’énergie que nous attendons », a déclaré Rahme.

Parce que les expériences in vitro ne reflètent pas la complexité du système immunitaire, Rahme et son équipe ont cherché à valider ces résultats chez des animaux vivants. Ils ont infecté des souris avec l’un ou l’autre type sauvage P. aeruginosa ou un mutant dépourvu du régulateur du facteur de virulence multiple (MvfR)—un facteur de transcription nécessaire pour exprimer les enzymes qui synthétisent le 2-AA.¹⁰ Dans la rate, un organe abondant dans les cellules immunitaires—Les niveaux d’ATP ont chuté en 24 heures chez les souris infectées par la bactérie de type sauvage, mais pas chez les souris ayant reçu le mutant dépourvu de 2-AA.¹¹ Ils ont observé une baisse du niveau d’acétyl-cofacteur A, un produit de dégradation du pyruvate formé après son entrée dans les mitochondries, confirmant que la baisse de l’ATP était due à l’arrêt des voies de production d’énergie. Ils ont également évalué l’impact du 2-AA sur la charge bactérienne dans la rate ; au jour 10, les souris avaient plus de facilité à tuer les bactéries en l’absence de ce produit chimique.

Comme Pseudomonas les bactéries deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques, les chercheurs doivent développer différents types de traitements pour les traiter.³ Kayeen Vadakkanun microbiologiste du St. Mary’s College de Thrissur qui n’a pas participé aux travaux, a suggéré que le 2-AA pourrait servir de nouvelle cible que les médicaments pourraient cibler. « Nous pouvons compléter notre système immunitaire », a-t-il déclaré, proposant que les médicaments qui bloquent les effets du 2-AA pourraient stimuler les macrophages. Le laboratoire de Rahme travaille sur cette approche thérapeutique. « Nous sommes très enthousiastes car l’inhibiteur de MvfR que nous avons développé fonctionne plutôt bien », a-t-elle déclaré, faisant référence à d’autres recherches non incluses dans cette étude. Cependant, des recherches supplémentaires doivent être menées pour évaluer son efficacité et sa sécurité avant de pouvoir être utilisée en clinique.

En plus de bloquer le 2-AA pour combattre les bactéries, les chercheurs pourraient théoriquement l’exploiter pour prévenir les maladies auto-immunes. Dans certains troubles, comme polyarthrite rhumatoïde et lupusles macrophages hyperactifs exacerbent l’inflammation.¹² « Le 2-AA est une molécule de nature anti-inflammatoire », a déclaré Chakraborty, suggérant qu’elle pourrait avoir un potentiel en tant que médicament immunosuppresseur.

Divulgation des conflits d’intérêts : Laurence Rahme, co-auteur de l’étude, a un intérêt financier dans Spero Therapeutics, une société développant des thérapies pour traiter les infections bactériennes.