jeSi les cellules cancéreuses sont les éléments constitutifs d’une tumeur, les fibroblastes en sont les architectes. Les fibroblastes associés au cancer (CAF) coordonnent la progression tumorale en sécrétant des facteurs de croissance, en supprimant le système immunitaire et en remodelant la matrice extracellulaire. Ils alimentent les cellules cancéreuses en leur transmettant mitochondries entières et fournissant un flux constant flux de protéines qui rendent les tumeurs plus invasives.1,2
Par exemple, les CAF transmettent des protéines telles que la galectine-1, qui stimulent les cellules cancéreuses. migrer vers de nouveaux tissus.3 Cependant, les chercheurs ne savaient pas si les fibroblastes contrôlaient le comportement des autres cellules constituant les tumeurs. Récemment, un article publié dans Signalisation scientifique a révélé que le CAF extrait de cellules cancéreuses du sein envoyer des protéines potentiellement altérant le comportement aux cellules endothéliales– cellules stromales qui tapissent les vaisseaux sanguins tumoraux – en utilisant un type spécifique de vésicule.4 Ces travaux aident les chercheurs à comprendre les voies de communication entre les différentes cellules tumorales et à proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
« (C’est) un travail intéressant qui met en évidence la diaphonie intercellulaire complexe entre les cellules stromales dans le cancer », a déclaré Giulia Biffibiologiste du cancer à l’Université de Cambridge qui n’a pas participé à l’étude.
Les cellules endothéliales aident les tumeurs à former les vaisseaux sanguins qui transportent les nutriments vers les cellules tumorales. Mais ils servent également de canal pour les médicaments contre le cancer, a déclaré un chercheur en cancérologie et co-auteur de l’étude. Alice Santi, qui travaille maintenant à l’Université de Florence. Ainsi, Santi et ses collègues du Cancer Research UK Scotland Institute, où elle travaillait auparavant en tant que chercheuse postdoctorale, ont étudié comment leur fonction est influencée par les cellules environnantes.
Pour déterminer si les fibroblastes transportent les protéines vers les cellules endothéliales, les chercheurs ont isolé le CAF de personnes atteintes d’un cancer du sein et ont marqué toutes les protéines avec un colorant fluorescent. Lorsqu’ils les ont cultivés aux côtés de cellules endothéliales prélevées sur des personnes sans cancer, les cellules endothéliales ont commencé à briller, indiquant un transfert de protéines entre les deux types de cellules. Cependant, lorsque l’expérience a été inversée, le CAF n’a pas réussi à s’allumer, suggérant une livraison à sens unique.
Les CAF libèrent plusieurs types de vésicules, avec des capacités de charge variables. L’équipe a découvert que la plupart des protéines CAF étaient transférées dans des vésicules liées à la matrice (MBV), qui roulent le long de la surface de la matrice. Comparés à d’autres vésicules qui flottent comme des bulles dans le liquide tissulaire, les MBV sont des systèmes d’administration efficaces qui peuvent transporter une charge protéique plus lourde.
Étant donné que les vésicules flottantes sont facilement collectées dans le milieu de culture cellulaire, alors que le MBV doit être détaché de la boîte, certains chercheurs ont peut-être manqué des indices sur le transfert de protéines intercellulaires, a déclaré Santi. « Il n’y a pas beaucoup d’articles qui étudient le MBV. La plupart du temps, ils sont négligés et ne sont pas pris en compte. »
Pour confirmer que le transfert de protéines ne se limite pas aux cellules en culture, l’équipe a injecté des cellules cancéreuses à une souris qui exprime une protéine rouge sur le CAF. Trois semaines plus tard, ils ont retiré les tumeurs des animaux et ont découvert une fluorescence rouge dans les cellules endothéliales tumorales, validant ainsi le mécanisme chez les organismes vivants.
Ensuite, l’équipe s’est penchée sur les fonctions des protéines sécrétées. Les expériences de spectrométrie de masse ont révélé que de nombreuses protéines sécrétées contribuent au mouvement et à l’adhésion cellulaires, confortant ainsi la théorie selon laquelle les protéines CAF pourraient aider les cellules endothéliales à former des vaisseaux sanguins dans les tumeurs. D’autres résultats ont révélé la présence de protéines impliquées dans la réponse immunitaire.
La protéine la plus fréquemment transférée était la glycoprotéine membranaire Thy-1 (THY1), un antigène de surface cellulaire capable de se lier à la fois aux cellules cancéreuses et aux cellules immunitaires. Se demandant si THY1 aide les cellules endothéliales à s’accrocher aux globules blancs, les chercheurs ont co-cultivé les cellules avec du CAF dépourvues du gène THY1. Beaucoup moins de monocytes adhèrent aux cellules endothéliales lorsqu’ils se développent aux côtés du CAF dépourvu de THY1 que les cellules de type sauvage.
En sondant la fonction endothéliale de THY1 in vivo, le groupe a injecté des cellules cancéreuses du sein et du CAF à des souris, ainsi que des extraits d’ADN qui font taire l’expression de THY1. Lorsqu’ils ont coloré le CD11b, une molécule présente à la surface des leucocytes, ils ont détecté des quantités plus élevées dans le sang et moins dans les tissus chez des souris sans THY1. Les résultats suggèrent que le transfert de THY1 du CAF vers les cellules endothéliales aide les cellules immunitaires à se lier et à infiltrer les tumeurs.
À ce stade, cependant, il n’est pas clair si la liaison accrue des cellules endothéliales aux cellules immunitaires favorise la progression tumorale. Santi et ses collègues pensent qu’en manipulant le microenvironnement immunitaire, un facteur clé influençant la réponse d’une personne au traitement du cancer, le CAF pourrait aider les tumeurs à échapper au traitement.
Ensuite, l’équipe a étudié quel type de CAF est impliqué dans le transfert de protéines. Les CAF se déclinent en deux types principaux : les CAF inflammatoires (iCAF), qui sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, et les CAF myofibroblastiques (myCAF), qui produisent la matrice extracellulaire et peuvent supprimer la réponse immunitaire. En recherchant des marqueurs uniques aux deux sous-types, les chercheurs ont découvert que myCAF effectuait l’essentiel du transfert de protéines.
Il est crucial de distinguer leurs fonctions spécifiques pour développer des traitements appropriés, a déclaré Santi.
Les fibroblastes peuvent basculer entre les phénotypes, et les méthodes utilisées par les scientifiques pour isoler et cultiver les cellules sélectionnent préférentiellement les myofibroblastes par rapport à leurs homologues inflammatoires, a expliqué Giffi. « La question de savoir si (les résultats in vitro) représentent la situation in vivo nécessitera une enquête plus approfondie », a-t-elle ajouté.
Les références
- Hippolyto L, et al. Les fibroblastes associés au cancer favorisent la malignité du cancer de la prostate via le recâblage métabolique et le transfert mitochondrial. Oncogène. 2019 ; 38(27):5339-5355.
- Santi A, et coll. Les fibroblastes associés au cancer transfèrent des lipides et des protéines aux cellules cancéreuses via des vésicules cargo favorisant la croissance tumorale. Biochim Biophys Acta. 2015 ; 1853(12):3211-23.
- Toti A, et al. Les fibroblastes activés améliorent la migration des cellules cancéreuses par le transfert de Galectine-1 médié par les microvésicules. Signal commun de cellule J. 2021 ; 15(3):405-419.
- Santi A, et coll. Les fibroblastes associés au cancer produisent des vésicules liées à la matrice qui influencent la fonction des cellules endothéliales. Signal Sci. 2024 ; 17;827.
