Nil y a deux siècles, les scientifiques découvert la bilirubineun pigment jaune produit par la dégradation des globules rouges qui jaunit la peau et le blanc des yeux s’il s’accumule dans le corps.1 Cependant, l’enzyme essentielle à sa dégradation échappe depuis lors aux scientifiques. Dans les années 1970, des chercheurs soupçonnaient que le génome humain ne portait pas le gène de cette enzyme lorsqu’ils ont découvert quelques espèces bactériennes qui décomposent la bilirubinerévélant que les locataires microbiens de l’intestin humain prennent en charge le processus.2 Aujourd’hui, après plus de 40 ans, les scientifiques se sont concentrés sur l’enzyme en question.3 Rapport dans Microbiologie naturelleils ont décrit de nombreuses autres bactéries intestinales qui dégradent la bilirubine et un lien entre l’absence de ces microbes dans l’intestin et plusieurs maladies courantes.
Lorsque la bilirubine traverse l’intestin, elle est soit décomposée par les bactéries et expulsée du corps, soit réabsorbée, où elle s’accumule. Il est crucial de limiter l’accumulation de bilirubine, car une trop grande quantité provoque une pigmentation jaunâtre de la peau associée à la jaunisse et, dans les cas graves, à des lésions neurologiques. Ainsi, le rapport entre les bactéries qui digèrent la bilirubine et celles qui ne les digèrent pas dans l’intestin peut faire pencher la balance dans un sens plutôt que dans l’autre et influencer les niveaux de pigment dans le corps.
Xiaofang Jiangbiologiste computationnel aux National Institutes of Health, s’est associé à Salle Brantley, microbiologiste à l’Université du Maryland, pour traquer l’enzyme bactérienne intestinale essentielle à la dégradation de la bilirubine. Ils prévoyaient de comparer les gènes partagés entre les bactéries digérant la bilirubine mais absents des non-digesteurs jusqu’à ce qu’ils trouvent le gène codant pour cette enzyme insaisissable. Cependant, ils ne connaissaient qu’une poignée d’espèces bactériennes qui dégradent la bilirubine, et ils avaient besoin de plus de pistes pour identifier le gène en question.
Pour trouver de nouvelles bactéries digérant la bilirubine, ils avaient besoin d’une méthode permettant de détecter la dégradation de la bilirubine. Les produits issus de la dégradation enzymatique de la bilirubine sont instables et réagissent facilement avec l’iode pour produire des molécules organiques fluorescentes.4 Ainsi, l’équipe a ajouté de la bilirubine et de l’iode à différentes espèces bactériennes dans une boîte et a noté celles qui étaient fluorescentes, indiquant qu’elles digéraient le pigment.
Les quelques bactéries connues digérant la bilirubine appartiennent au phylum Firmicutes, les chercheurs ont donc donné la priorité à ces espèces bactériennes intestinales et étroitement apparentées. Ils ont trouvé neuf espèces émettant un signal fluorescent. Avec suffisamment d’espèces, les chercheurs ont entrepris de comparer leurs génomes et de repérer le gène qui code pour l’enzyme manquante.
Les chercheurs s’attendaient à ce que ces bactéries partagent un grand nombre de gènes. Ils ont donc réfléchi à ce à quoi pourrait ressembler le gène codant pour cette enzyme. Ils ont commencé avec une intuition sur le fonctionnement de l’enzyme : la bilirubine contient quatre ensembles de doubles liaisons carbone-carbone, mais les bactéries crachent des structures contenant des liaisons simples, suggérant que leur enzyme ciblerait ces doubles liaisons. Les scientifiques classent ce type d’enzyme comme une oxydoréductase. Après avoir filtré les gènes communs à cinq bactéries digérant la bilirubine et manquants dans cinq non-digesteurs étroitement apparentés, ils ont recherché ceux qui présentaient des similitudes avec les oxydoréductases connues. Cela les a conduits à un seul gène.
Pour savoir si ce gène code pour une enzyme digérant la bilirubine et non pour une autre oxydoréductase, ils l’ont transféré dans des bactéries qui ne pouvaient pas décomposer le pigment et ont mesuré si ces insectes développaient des capacités de destruction de la bilirubine. Ils ont découvert que le gène transmettait cette capacité. De plus, ces bactéries renforcées ont détruit les quatre doubles liaisons de la bilirubine, ce qui indique que des enzymes bactériennes supplémentaires ne sont pas nécessaires pour cette étape de dégradation de la bilirubine. « Les microbiologistes précédents pensaient qu’il pourrait y avoir quatre enzymes responsables de cela », a déclaré Hall. « Mais notre enzyme est une enzyme qui fait quatre choses. » L’équipe a nommé l’enzyme bilirubine réductase (BilR).
Ensuite, ils ont exploré l’étendue de BilR parmi les bactéries. Ils ont effectué des recherches dans la base de données de taxonomie du génome et ont trouvé 658 bactéries uniques, dont la majorité appartenaient aux Firmicutes, contenant des séquences étroitement correspondantes.
Compte tenu de l’expression généralisée du gène chez les bactéries, les chercheurs se sont tournés vers le microbiome humain. Ils ont examiné le génome bactérien intestinal de 1 801 adultes en bonne santé et ont découvert que pratiquement tous étaient porteurs de digesteurs de bilirubine. Hall a déclaré : « Je suis étonné que cette enzyme soit présente chez pratiquement tous les adultes – nous avons dit 99,9 pour cent. Même si la composition du microbiome des adultes est si différente, il existe ce point commun.
Les adultes en bonne santé sont porteurs de digesteurs de bilirubine, mais l’équipe s’est demandée s’ils étaient absents chez les personnes atteintes de certaines maladies. Ils ont constaté que plus de 30 pour cent des personnes atteintes maladie inflammatoire de l’intestin et près de 70 pour cent de les nourrissons les enfants de moins d’un mois manquaient de digesteurs de bilirubine.5,6 Les bactéries commencent seulement à coloniser l’intestin du nourrisson après la naissancedonc l’absence de digesteurs de bilirubine pourrait expliquer en partie pourquoi la jaunisse est fréquente chez les nouveau-nés.7
Avec la séquence de l’enzyme en main, les scientifiques peuvent développer la recherche sur la bilirubine de multiples façons, notamment pour des applications thérapeutiques. « C’est cette découverte historique qui nous a amené à ce point », a déclaré Zachary Kipp, pharmacologue à l’Université du Kentucky qui n’a pas participé à la recherche. « Comment pouvons-nous cibler (la bilirubine) et quelle est son importance pour différentes maladies ? (Trouver) serait une très bonne prochaine étape pour cette recherche.
Terry Hinds, un chercheur en pharmacologie de l’Université du Kentucky qui n’a pas participé à l’étude mais qui a servi de pair évaluateur pour l’article, a déclaré : « Nous avons beaucoup réfléchi : maintenant que nous connaissons l’enzyme, pouvons-nous produire des souris avec ? Et existe-t-il des probiotiques qui peuvent le contrôler ?
BilR n’est qu’une des nombreuses enzymes bactériennes intestinales qui ont échappé aux scientifiques. « Il existe de nombreuses enzymes inconnues codées par les bactéries intestinales qui jouent des rôles essentiels pour la physiologie humaine », a déclaré Jiang, qui vise à utiliser des outils bioinformatiques pour découvrir davantage de ces joyaux cachés à l’avenir. Hall a ajouté : « Comprendre ce dialogue entre l’hôte et les produits du microbiome sera essentiel pour comprendre comment les microbiomes contribuent à la santé et à la maladie. »
Hall a déposé un brevet provisoire en tant qu’inventeur, avec l’Université du Maryland, pour l’utilisation de l’enzyme bilirubine réductase.
Les références
- Herta T, Beuers U. Une revue historique de la jaunisse : que le loriot doré vive éternellement. Clin Foie Dis. 2022;20(S1):45-56.
- Fahmy K, et al. La réduction des pigments biliaires par les bactéries fécales et intestinales. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 1972;264(1):85-97.
- Salle B, et coll. BilR est une enzyme microbienne intestinale qui réduit la bilirubine en urobilinogène. Nat Microbiol. 2024;9(1):173-184.
- Kumagai A, et al. Une protéine fluorescente inductible par la bilirubine provenant du muscle de l’anguille. Cellule. 2013;153(7):1602-1611.
- Zhao X, et coll. La relation entre la bilirubine sérique et les maladies inflammatoires de l’intestin. Médiateurs Inflamm. 2019;1-7.
- Kirk JM. Ictère néonatal : revue critique du rôle et de la pratique de l’analyse de la bilirubine. Ann Clin Biochimie. 2008;45(5):452-462.
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