Les mitochondries pourraient avoir été accusées à tort de dommages à l’ADN

NL’activité métabolique normale produit des espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui, si elles ne sont pas éliminées, peuvent endommager les composants cellulaires. Par conséquent, les ROS provenant des mitochondries hyperactives sont souvent citées comme une source de dommages à l’ADN. Malgré cette croyance de longue date, peu d’études ont explicitement démontré ce lien.

Tobias Dansenbiologiste spécialiste de la redox au Centre médical universitaire d’Utrecht, admet que même pendant ses études supérieures, il croyait que les ROS produits par les mitochondries pouvaient endommager l’ADN. Cette idée a commencé à changer à mesure qu’il assistait à davantage de réunions et rencontrait des biochimistes qui étudiaient la biologie redox. « On commence à se rendre compte qu’en fait, pour passer des mitochondries au noyau et endommager l’ADN, il faut faire passer beaucoup de choses », a-t-il déclaré, ajoutant qu’en raison de la réactivité des ROS, il était probable qu’elles soient capturées en cours de route.

Dansen et son étudiant diplômé et co-auteur de l’étude, Daan van Soestmettre cette hypothèse à l’épreuve. Dans un article publié dans Communication sur la nature, l’équipe a démontré que peroxyde d’hydrogèneun ROS produit par les mitochondries, ne diffuse pas vers le noyau.¹ Considérant la présence de bases d’ADN mutées par des radicaux hydroxy dans les tumeurs, les résultats soutiennent une source nucléaire de ROS qui reste à identifier.

Pour étudier spécifiquement l’effet dépendant de la localisation de la libération de peroxyde d’hydrogène, ils ont utilisé Oxydase d’acides aminés D (DAAO), qui produit ce ROS lors de l’ajout de D-alanine.² L’équipe a fusionné le DAAO soit à une protéine du nucléosome, soit à une protéine de la membrane mitochondriale pour étudier les effets du peroxyde d’hydrogène produit à ces endroits spécifiques.

Le peroxyde d’hydrogène diffuse mal à travers la membrane nucléaire, mais l’équipe a évalué si des concentrations accrues amélioraient cette migration. La sonde fluorescente HyPer7 (une variante d’une sonde originale, HyPernommé d’après le peroxyde d’hydrogène) s’active en présence de peroxyde d’hydrogène.^3,4 Le groupe a démontré que tandis que le peroxyde d’hydrogène produit par le DAAO dans le noyau activait le HyPer7 localisé dans le noyau, le DAAO lié aux mitochondries n’activait pas de manière significative le HyPer7 nucléaire sans niveaux toxiques de peroxyde d’hydrogène.

L’équipe a émis l’hypothèse que des niveaux de peroxyde d’hydrogène inférieurs à la détection de HyPer7 pourraient néanmoins induire des dommages à l’ADN. Alors que l’activation de la DAAO nucléaire a déclenché les protéines de réparation des dommages à l’ADN et provoqué des ruptures de brins d’ADN, la DAAO liée aux mitochondries n’a provoqué aucun de ces effets. De plus, le peroxyde d’hydrogène produit par la DAAO au niveau de la membrane mitochondriale n’a pas induit l’arrêt du cycle cellulaire, alors que le peroxyde d’hydrogène produit par la DAAO dans le noyau a suspendu le cycle cellulaire.

Alors que des niveaux plus faibles de peroxyde d’hydrogène produit par la DAAO au niveau de la membrane mitochondriale n’endommageaient pas l’ADN ni ne mettaient en pause le cycle cellulaire, des concentrations plus élevées réduisaient la viabilité des cellules. Les chercheurs ont confirmé que la production accrue de peroxyde d’hydrogène n’entravait pas la fonction des mitochondries. Ils ont étudié une forme d’apoptose provoquée par des radicaux hydroxyles formés en présence de fer et ont découvert que, bien que ces composés contribuent à la mort cellulaire, les cellules mouraient quand même en présence d’une augmentation du peroxyde d’hydrogène, ce qui suggère d’autres mécanismes.

« Il sera intéressant de voir à quelle vitesse ou avec quelle facilité cette idée sera adoptée, selon laquelle le peroxyde d’hydrogène ne parvient pas à pénétrer dans le noyau », a déclaré Ryan Barnesun biologiste cellulaire de l’Université du Kansas qui n’a pas participé à l’étude.

Barnes, qui a trouvé la méthodologie de l’étude rigoureuse, a estimé que la réponse à la question fondamentale concernant les ROS mitochondriaux endommageant l’ADN était convaincante. Cependant, il a déclaré que de futures expériences pourraient explorer comment l’évolution du cancer, qui expose les cellules à des conditions hypoxiques à long terme, épuise les défenses antioxydantes et altère peut-être la capacité du peroxyde d’hydrogène à se diffuser vers d’autres endroits.

Selon Dansen, une chose qui le laissait perplexe, lui et son équipe, c’était qu’ils avaient observé, comme beaucoup d’autres, que le traitement direct des cellules avec du peroxyde d’hydrogène provoquait des dommages à l’ADN et un arrêt de la croissance, mais que les cellules ne mouraient pas. Cependant, dans leur étude, le peroxyde d’hydrogène produit à des niveaux élevés dans les mitochondries provoquait la mort cellulaire avant qu’il n’atteigne le noyau. « C’est quelque chose que je n’arrive pas à comprendre », a déclaré Dansen. « C’est aussi l’une des raisons pour lesquelles ce dogme était si fort. » Son groupe étudie actuellement cette divergence.

« Cela prouve une fois de plus que nous devons être prudents… et être conscients des dogmes qui existent peut-être en biologie », a déclaré van Soest. « Cela montre simplement que nous devons constamment remettre en question les anciennes idées avec les nouveaux outils développés au fil des ans car… parfois, les anciennes idées ou les anciennes découvertes ne sont pas vraiment bien expliquées. »