WLorsqu’ils exploitent les cellules immunitaires pour combattre le cancer, les chercheurs se concentrent traditionnellement sur les cellules T ou cellules tueuses naturelles circulant dans le sang. Cependant, les types de cellules critiques qui coordonnent cette réponse immunitaire peuvent être cachés dans des organes inattendus. Au cours des cinq dernières années, Grégory Beattyoncologue à l’Université de Pennsylvanie, a suspecté un organe en particulier : le foie.
Les hépatocytes, les chevaux de bataille du foie, sont connus pour filtrer les toxines sanguines et métaboliser les nutriments, mais ils libèrent également des protéines qui peuvent envoyer des signaux aux cellules immunitaires lointaines. Certaines de ces protéines constituent un phénomène connu sous le nom de réaction de phase aiguë : un tsunami de molécules inflammatoires qui parcourent la circulation sanguine dans les heures qui suivent une infection pour déclencher une réponse immunitaire. Malgré cette fonction essentielle des hépatocytes, « la plupart des immunologistes ne pensent pas au foie », a déclaré Cliona O’Farrellychercheur au Trinity College de Dublin qui a étudié séparément le rôle du foie dans l’immunité.
Les données suggèrent que le foie joue un rôle important dans l’immunologie du cancer, métastases hépatiques et des niveaux élevés de certains protéines immunitaires liées au foie réduire les réponses des patients à l’immunothérapie.1,2 Dans une nouvelle étude publiée dans Immunologie naturelleBeatty et son équipe ont en outre souligné l’importance du foie dans l’immunité anticancéreuse en montrant que l’activation d’une voie de signalisation spécifique dans les hépatocytes infiltration réduite des lymphocytes T dans des tumeurs en dehors du foie.3 Ceci, à son tour, a conduit à de pires résultats en matière de cancer. Ces résultats mettent en valeur le potentiel de l’utilisation du foie pour contrôler l’attaque efficace du système immunitaire contre une tumeur.
« Le foie est un nouveau point de contrôle immunitaire auquel nous devons réfléchir », a déclaré Beatty. « Trouver des moyens de cibler cela sur le plan thérapeutique est très prometteur. »
L’équipe de Beatty déjà enquêté modèles de niveaux de molécules immunitaires dans les hépatocytes au cours du cancer, mais ils se demandaient toujours comment ces modifications hépatiques pourraient être parallèles à des modifications dans la tumeur elle-même qui auraient des conséquences sur les résultats à long terme.4 Par exemple, les tumeurs contenant de nombreux lymphocytes T ont généralement de meilleurs résultats après le traitement.5
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont comparé des souris présentant un nombre variable de cellules T dans leurs tumeurs pancréatiques. Ils ont découvert que les foies des animaux présentant une infiltration élevée de lymphocytes T dans les tumeurs présentaient des niveaux inférieurs de transducteur de signal du facteur de transcription immunitaire et activateur de transcription (STAT3). De plus, lorsqu’ils ont mesuré la protéine sérique amyloïde A (SAA) en phase aiguë qui est généralement produite dans le foie, ses niveaux étaient plus faibles chez les souris présentant une infiltration élevée de lymphocytes T. Dans une précédente étude, les chercheurs avaient montré que ces molécules favorisaient les métastases hépatiques.4
Pour élucider davantage le rôle du foie dans cette voie immunitaire, l’équipe a réduit génétiquement la production de ces molécules spécifiquement dans les hépatocytes. « Soudain, il y avait tous ces lymphocytes T dans les tumeurs », a déclaré Beatty. « C’était remarquable. » Grâce à des expériences génétiques supplémentaires, l’équipe a déterminé que le SAA signalait la protéine du récepteur 2 de type péage sur un autre type de cellule immunitaire qui dirige les cellules T pour pénétrer dans les tumeurs.
Motivé par ces découvertes, Beatty a voulu savoir si des niveaux réduits de SAA pouvaient favoriser les réponses anticancéreuses et la survie. Il s’est associé à Vinod Balachandran, oncologue au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, pour réduire génétiquement le SAA chez des souris atteintes de tumeurs pancréatiques avec peu de lymphocytes T. Comparés aux souris présentant un SAA normal, les animaux génétiquement modifiés avaient plus de lymphocytes T dans leurs tumeurs et une survie plus longue après une intervention chirurgicale visant à retirer les tumeurs. Lorsque l’équipe a examiné les données de 25 personnes atteintes d’un cancer du pancréas, elle a découvert une tendance similaire : ceux qui ont survécu plus longtemps après la chirurgie avaient des taux de SAA inférieurs à ceux qui ont survécu à court terme.
« Même si d’énormes quantités d’écrits ont été écrites sur la SAA, nous ne savons pas vraiment quel est son rôle principal », a déclaré O’Farrelly, qui n’a pas participé à l’étude. « Que cet article donne un tout autre rôle à la SAA est tout à fait fascinant. »
Bien que Beatty se soit concentré sur le cancer du pancréas et le mélanome pour ce travail, des recherches antérieures de son groupe ont montré l’importance du SAA dans les cancers du poumon et colorectal, suggérant que cette protéine pourrait jouer un rôle dans de nombreux types de cancer.4 Andreas Bergthaler, un immunologiste du Centre de médecine moléculaire de Vienne qui n’a pas participé à la recherche, estime que l’étude ajoute une pièce importante au puzzle des capacités immunitaires du foie. « C’est un excellent exemple de délimitation de la diaphonie entre organes », a-t-il déclaré.
Cependant, Bergthaler sait, grâce à sa propre expérience, qu’il relie les protéines produites par le foie à réponses des lymphocytes T antiviraux qu’il peut être difficile de cerner les protéines opératoires parmi les dizaines impliquées dans une voie donnée.6 Il espère que de futures études montreront que l’interférence avec la protéine SAA ou d’autres éléments de la voie STAT3 ralentit la progression du cancer.
Trouver ces cibles est la priorité de Beatty. De plus, il reconnaît que d’autres conditions, telles que les maladies cardiovasculaires et le diabète, peuvent provoquer une inflammation du foie. Il espère donc étudier comment ces conditions peuvent influencer l’immunité anticancéreuse.
« Si nous pouvions proposer des stratégies intervenant dans l’inflammation du foie, nous pourrions changer (les) résultats pour les patients qui subissent une intervention chirurgicale », a-t-il déclaré. «Cela pourrait changer la donne pour de nombreux patients.»
Les références
1. Tumeh PC, et al. Métastase hépatique et résultat du traitement par anticorps monoclonal anti-PD-1 chez les patients atteints de mélanome et de CPNPC. Résistance immunitaire contre le cancer. 2017;5(5):417-424.
2. Laino AS, et al. L’interleukine-6 sérique et la protéine C-réactive sont associées à la survie des patients atteints de mélanome recevant une inhibition du point de contrôle immunitaire. J Immunautre Cancer. 2020;8(1):e000842.
3. Stone ML, et coll. Les hépatocytes coordonnent l’évasion immunitaire dans le cancer via la libération de protéines amyloïdes A sériques. Nat Immunol. 2024;25(5):755-763.
4. Lee JW et coll. Les hépatocytes dirigent la formation d’une niche pro-métastatique dans le foie. Nature. 2019;567(7747):249-252.
5. Bruni D, et al. La contexteure immunitaire et l’Immunoscore dans le pronostic du cancer et l’efficacité thérapeutique. Nat Rev Cancer. 2020;20(11):662-680.
6. Lercher A, et al. La signalisation de l’interféron de type I perturbe le cycle hépatique de l’urée et modifie le métabolisme systémique pour supprimer la fonction des lymphocytes T. Immunité. 2019;51(6):1074-1087.e9.
