TLes facteurs de ranscription qui modifient l’expression de plusieurs gènes pourraient jouer un rôle clé dans la régulation du comportement, mais les scientifiques doivent les rechercher. Pierre Hamilton, neuroscientifique à la Virginia Commonwealth University, contribue à cette recherche depuis des années, notamment dans le contexte des études sur le comportement social. En 2019, lui et ses collègues ont identifié un facteur de transcription (TF) en corrélation avec résilience au stress chez les rongeurs.1 Dans une étude récente, Hamilton et son équipe ont découvert que le même TF orchestre les comportements sociaux chez la souris et relie de manière inattendue le cerveau et le système immunitaire.2 Leurs conclusions, rapportées dans Psychiatrie translationnelleont mis en lumière la génétique qui sous-tend le comportement social chez les mammifères, jetant ainsi les bases de l’identification des gènes contribuant à la maladie mentale.
Le régulateur neuronal identifié par Hamilton dans son étude originale appartient au la plus grande famille TF chez les mammifères, appelées protéines à doigts de zinc (ZFP) de la boîte associée à Krüppel (KRAB).3 Ses membres régulent directement les gènes et réprimer les éléments transposables—Des séquences d’ADN qui réguler d’autres gènes.4,5 Dans la nouvelle étude, Hamilton et son équipe ont exploré comment le TF en question, ZFP189, affecte le stress chez la souris en créant une version synthétique avec une fonctionnalité inversée ; ils ont remplacé son domaine répressif par un domaine activateur afin de perturber ses effets inhibiteurs sur les éléments transposables. Ensuite, les chercheurs ont donné à des souris une copie supplémentaire du Zfp189 gène, soit la version synthétique, soit la version normale. « Il pourrait y avoir un point idéal pour la régulation des éléments transposables, où trop ou pas assez (ZFP189) pourrait conduire à une dérégulation des comportements sociaux », a expliqué Hamilton.
Immédiatement, ils ont pu constater que le TF synthétique bouleversait la physiologie des neurones. Neurones du cortex préfrontal, une région cérébrale essentielle à la cognition sensible au stressont développé davantage d’extensions en forme de champignon chez les souris ayant reçu le TF synthétique activateur par rapport aux souris ayant reçu la forme répressive.6
Ensuite, pour savoir comment ces perturbations endurance au stress impactée chez la souris, les chercheurs ont placé des souris avec du ZFP189 synthétique dans une cage avec une souris agressive plus grande.7 Habituellement, les souris peuvent supporter une hostilité mineure, mais Hamilton a remarqué que ces souris se comportaient différemment : elles se retiraient socialement. Cela lui a fait comprendre qu’en plus d’affecter la réponse au stress, le ZFP189 pourrait influencer les comportements sociaux de manière plus large.
Curieux de savoir dans quelle mesure le ZFP189 influence la dynamique de groupe, son équipe a mené une test de tube de domination sociale pour explorer si les souris atteintes du TF synthétique pourraient percevoir les hiérarchies sociales.8 Ils ont placé deux souris face à face aux extrémités d’un tube trop étroit pour que l’une ou l’autre puisse se retourner. Dans des circonstances normales, la souris dominante avance généralement tandis que la souris subordonnée recule. « Mais lorsque nous avons introduit notre facteur de transcription synthétique, tous les paris étaient ouverts et la performance n’était qu’un hasard », a déclaré Hamilton.
La moitié du temps, les souris portant le TF synthétique avançaient et la moitié du temps s’inverseaient, quelle que soit l’échelle sociale, suggérant qu’elles ne pouvaient pas le percevoir. « Cela indique que ce facteur de transcription facilite la fonction cérébrale nécessaire à la cognition sociale », a noté Hamilton.
Après avoir réalisé que ce TF contrôle plus de facultés cognitives que prévu, l’équipe s’est tournée vers le séquençage de l’ARN pour découvrir quel effet le TF synthétique avait sur les transcriptomes des neurones du cortex préfrontal. Le ZFP189 modifié a activé des centaines d’éléments transposables, ce qui, selon les chercheurs, pourrait déclencher un effet domino sur la régulation des gènes. En creusant plus profondément, ils ont découvert que les éléments transposables éveillés inhibaient un ensemble de gènes immunitaires, alors que la version normale de ZFP189 activait ces facteurs immunitaires.
Découvrir que ZFP189 active normalement les gènes immunitaires a intrigué les neuroscientifiques. Le cerveau est un organe immunitaire privilégiéce qui signifie qu’il dispose de renforts physiques qui empêchent les agents pathogènes d’entrer et ne nécessite donc pas beaucoup de surveillance immunitaire. L’équipe ne savait donc pas ce que ces facteurs immunitaires faisaient dans le cortex préfrontal.9 Auparavant, les scientifiques suggéraient que l’inflammation pouvait conduire les individus à se retirer des situations sociales pour limiter la propagation de l’infection, une hypothèse est donc que ces gènes immunitaires pourraient alimenter un comportement reclus en cas de maladie.dix
« C’est une tendance en neurosciences de dire que le système immunitaire et le cerveau sont étroitement liés », a déclaré Didier Trono, un généticien moléculaire qui étudie KRAB ZFP à l’École polytechnique fédérale de Lausanne et qui n’a pas participé à l’étude. « En effet, ce qui semble être un régulateur principal de certaines fonctions neuronales semble également être un régulateur important de certaines fonctions immunitaires », a-t-il ajouté, suggérant qu’ils pourraient être physiologiquement couplés. Alternativement, Hamilton a émis l’hypothèse que ces facteurs immunitaires pourraient être réutilisés pour différentes fonctions cérébrales non liées.
Le rôle du ZFP189 chez l’homme reste largement inexploré. « Même si cette étude a été réalisée chez la souris, elle est particulièrement intéressante car il s’agit d’un des ZFP de KRAB pour lequel il existe un orthologue humain », a noté Trono.
Ensuite, Hamilton prévoit d’explorer le rôle de ce TF dans les troubles neuropsychiatriques. « Il serait intéressant que ce mécanisme d’éléments transposables puisse expliquer certains des déficits sociaux communs à tant de maladies cérébrales », a-t-il déclaré.
Les références
1. Lorsch ZS, et al. La résilience au stress est favorisée par un réseau transcriptionnel piloté par Zfp189 dans le cortex préfrontal. Nat Neurosci. 2019;22(9):1413-1423.
2. Truby T.-N.L., et coll. Un facteur de transcription en doigt de zinc permet des comportements sociaux tout en contrôlant les éléments transposables et la réponse immunitaire dans le cortex préfrontal. Traduction Psychiatrie. 2024;14(1):59.
3. Playfoot CJ et coll. Les éléments transposables et leurs contrôleurs KZFP sont des moteurs de l’innovation transcriptionnelle dans le cerveau humain en développement. Génome Res. 2021;31(9):1531-1545.
4. Yang P et coll. Le rôle des KRAB-ZFP dans la répression des éléments transposables et l’évolution des mammifères. Tendances Genet. 2017;33(11):871-881.
5. Fueyo R, et al. Rôles des éléments transposables dans la régulation de la transcription chez les mammifères. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022;23(7):481-497.
6. Arnsten ARRIÈRE. Voies de signalisation du stress qui altèrent la structure et la fonction du cortex préfrontal. Nat Rev Neurosci. 2009;10(6):410-422.
7. Lyons DM, et al. Validité écologique des facteurs de stress liés à la défaite sociale dans des modèles murins de vulnérabilité et de résilience. Neurosci Biocomportement Rev. 2023;145:105032.
8. Fulenwider HD, et al. Manifestations de domination : évaluations de la domination sociale chez les rongeurs. Gènes Comportement cérébral. 2022;21(3):e12731.
9. Louveau A, et al. Revisiter les mécanismes du privilège immunitaire du SNC. Tendances Immunol. 2015;36(10):569-577.
10. Muscatell KA, Inagaki TK. Au-delà du retrait social : nouvelles perspectives sur les effets de l’inflammation sur le comportement social. Comportement cérébral immunitaire. 2021;16:100302.