Candida albicans est une levure courante présente dans le microbiome humain. Cependant, chez les personnes immunodéprimées, les champignons peut provoquer des infections à levures graves, et parfois mortelles.
Les infections fongiques sont difficiles à traiter car, chez les eucaryotes, plusieurs cibles potentielles de médicaments sont similaires aux composants des cellules humaines. De nombreux champignons forment également des biofilms. La matrice épaisse qui enveloppe ces colonies fongiques denses restreint l’accès des cellules immunitaires de l’hôte. De plus, les biofilms produisent des molécules de signalisation qui favorisent la communication à travers le biofilm et au-delà.
Une de ces molécules produite par C. albicans est le farnésol, qu’une équipe de chercheurs Olivier KurzaïLe laboratoire de l’Université de Würzburg a déjà montré altération de la différenciation monocytaire des cellules dendritiques (DC), réduisant leur activité inflammatoire.1 Cependant, on ne savait pas exactement comment ce messager microbien accomplissait cet amortissement. Maintenant, dans une étude publiée dans mBiole groupe a montré que le farnésol modifiait une voie du métabolisme lipidique à l’intérieur des CD, ce qui entraînait un dysfonctionnement mitochondrial et une altération de l’activité des CD.2
« Une grande partie de l’attention dans le domaine s’est portée sur ce qui se trouve à la surface du Candidose et ce qu’il y a à la surface de la cellule dendritique », a déclaré Jatin Vyasimmunologiste fongique à la Harvard Medical School qui n’a pas participé à l’étude. Vyas a ajouté que les lipides sont souvent négligés dans de nombreuses réponses, ce qui ajoute à la nouveauté du travail.
En recherchant des indices dans la littérature pour expliquer les effets immuno-altérants du farnésol, l’équipe de Kurzai est tombée sur une autre molécule de signalisation qui interférait de la même manière avec l’activité inflammatoire des DC : le lipide sphingosine 1-phosphate (S1P).3 Ce sphingolipide endogène diminue l’expression des molécules des récepteurs DC et des cytokines inflammatoires. Les chercheurs étaient curieux de savoir si le farnésol agissait également sur cette voie sphingolipidique.
Lorsque l’équipe a appliqué du farnésol à des monocytes subissant une différenciation en CD, ils ont constaté que la molécule diminuait la production de céramide, un métabolite sphingolipidique dans la voie S1P. Le farnesol a également inhibé l’activité de la dihydrocéramide désaturase (Des), l’enzyme qui convertit les intermédiaires lipidiques en céramide.
« Le Farnesol a eu des effets très puissants sur la voie des sphingolipides, qui ont ensuite affecté les métabolismes en aval ou sur d’autres métabolismes », a déclaré Maria Batlinerco-auteur de l’étude et étudiant diplômé dans le laboratoire de Kurzai.
L’équipe souhaitait explorer les mécanismes par lesquels le farnesol réduisait l’activité de Des. Ils savaient que la molécule favorise les espèces cellulaires réactives de l’oxygène (ROS), qui réduisent également la fonction Des. L’équipe a donc étudié si ces deux éléments étaient liés dans leur modèle actuel. Ils ont découvert que le farnésol induisait des ROS mitochondriales, mais que la diminution de ces espèces avec un antioxydant sauvait l’activité Des. Ces découvertes ont lié des altérations du métabolisme lipidique au dysfonctionnement mitochondrial via cette molécule de signalisation fongique.
Kurzai et son équipe ont précédemment montré que le traitement au farnésol provoquait une diminution de l’activité inflammatoire des DC et une réduction ultérieure des réponses gamma à l’interféron des cellules T. Dans la présente étude, en imitant les effets du farnésol sur le Des avec des inhibiteurs chimiques, ils ont démontré que la molécule fongique atteint cet amortissement immunitaire grâce à l’inhibition du Des.
« Pour moi, c’est vraiment excitant », a déclaré Vyas. « Ces produits sécrétés par ces organismes – fongiques, bactériens – affectent nos cellules bien avant qu’ils n’entrent réellement en contact (physique). » En tant que médecin qui traite les infections fongiques, il souhaite cependant voir quel impact le farnésol a sur C. albicans infections. En effet, l’équipe de Kurzai souhaite étendre ses observations aux modèles de souris en introduisant C. albicans des mutants qui ne produisent pas de farnésol pour étudier comment ceux-ci modifient l’infection.
De plus, la prolifération de C. albicans a récemment été associée à de pires résultats dans COVID 19 et associés à l’alcool maladie du foie.4,5 « Parce que (C. albicans) semble avoir des effets systémiques, il est vraiment intéressant de savoir quelles molécules qu’il produit pourraient médier ces effets », a déclaré Natalie Nieuwenhuizenimmunologiste à l’Université de Würzburg et coauteur de l’étude. « Il serait intéressant de savoir comment cela affecte ensuite d’autres maladies, que ce soit en bien ou en mal. »
