WLorsque les virus infectent une cellule, ils déclenchent l’alarme dans le corps. Les cellules immunitaires commencent à remarquer que la cellule infectée n’a pas l’air tout à fait normale et lorsqu’elles se rendent compte que la cellule a été compromise par un envahisseur étranger, elles tentent de la détruire.
Malgré ces systèmes de sécurité, certains virus semblent éviter de déclencher les défenses de leur hôte. Le norovirus, par exemple, est un « virus de l’estomac » qui peut provoquer des vomissements et de la diarrhée après avoir infecté des cellules spécialisées des touffes intestinales. Ces cellules sont relativement rares et sont conçues pour détecter les parasites grâce aux touffes de poils situées à leur extrémité. Lorsque le norovirus parvient à infiltrer ces cellules, le virus a tendance à survivre plus longtemps et à provoquer une infection chronique.
« Il s’agit d’un type de cellule vraiment énigmatique et cool », a déclaré Craig Wilenimmunologiste à l’Université de Yale qui a décrit pour la première fois cellules touffes comme cible des norovirus en 2018.1 « Comment ce type de cellule infectée très rare peut-il éliminer des tonnes de virus et échapper totalement au système immunitaire ?
Maintenant, son équipe a peut-être une partie de la réponse. Dans une étude publiée dans Immunologie scientifiqueils ont montré chez la souris que les cellules des touffes intestinales ont un « privilège immunitaire ».2 Même si les lymphocytes T CD8+ antiviraux reconnaissent ces cellules, ils ne les tuent pas. Leurs découvertes pourraient expliquer pourquoi les norovirus choisissent de se cacher dans ces cellules, aggravant ainsi les infections.
Les lymphocytes T CD8+ sont un soldat immunitaire important chargé de tuer les cellules infectées. Pour étudier si ces cellules cytotoxiques pouvaient tuer les cellules en touffe, les chercheurs ont conçu des cellules en touffe non infectées pour exprimer la protéine fluorescente verte améliorée (EGFP) et ont introduit uniquement l’EGFP, induisant la mort. (JEDI) Cellules T CD8+ qui sont conçus pour avoir une réaction particulièrement puissante aux cellules cibles exprimant la protéine fluorescente.3 À la surprise de Wilen, près de la moitié des cellules des touffes ont survécu à cette attaque.
« Peu importe ce que vous faites pour turbocharger toutes les cellules T, les cellules touffes trouvent toujours un moyen de les échapper », a déclaré Wilen. « C’est comme s’ils ne se souciaient même pas du fait que la réponse des lymphocytes T fasse rage. »
Le problème n’était pas que les cellules T étaient paresseuses. Lorsque l’équipe de Wilen a marqué une population rare de cellules souches intestinales avec la protéine fluorescente, les cellules T JEDI ont décimé leur cible. Même si les cellules T JEDI se sont déplacées vers les cellules de la touffe intestinale, une fois arrivées à leur cible, elles ont présenté une activité limitée. Ils ne semblaient pas dysfonctionnels, comme les cellules T qui sont comprimées par une tumeur, mais ils régulaient négativement les gènes nécessaires à la multiplication et à la libération de molécules qui détruisent les touffes de cellules.
Des études antérieures ont rapporté une évasion similaire des lymphocytes T par cellules souches au repos qui régulent négativement les molécules à leur surface, comme les complexes majeurs d’histocompatibilité, un système qui permet aux cellules d’afficher des morceaux de protéines virales pour déclencher une réponse immunitaire.4 Cependant, les chercheurs ont confirmé que les cellules touffes ne modifiaient pas leur expression de ces molécules de présentation d’antigène. « Il n’y a rien d’autre chez eux qui crie ‘anormal' », a déclaré Wilen.
« Je me suis toujours posé cette question, car cela m’a semblé quelque peu inattendu que ce virus choisisse de se répliquer exclusivement dans ce type de cellule très rare », a déclaré Jakob von Moltke, immunologiste à l’Université de Washington qui n’a pas participé à l’étude. « (Les chercheurs) ont abordé une question vraiment importante. » Cependant, il a noté que même si l’équipe a utilisé intelligemment des outils conçus pour la recherche sur le cancer pour montrer que les cellules des touffes intestinales évitent intrinsèquement la détection immunitaire, la question de savoir comment les cellules y parviennent reste sans réponse.
Comprendre comment les cellules de touffes intestinales évitent les cellules T CD8+ pourrait améliorer les traitements contre les norovirus, mais d’abord, l’équipe de Wilen doit déterminer si leurs observations sur des modèles murins se traduisent par des humains. « Nous ne savons pas nécessairement avec certitude quel rôle jouent les cellules en touffe dans l’infection virale humaine », a déclaré Wilen. Des recherches récentes sur singes et en humains montre que les infections persistantes à norovirus ciblent les cellules entéroendocrines des intestins, qui sont étroitement liées aux cellules des touffes intestinales. L’équipe de Wilen étudie donc si ce type de cellule échappe également au système immunitaire.5,6
Les cellules touffues ne se trouvent pas uniquement dans les intestins. Dans cette étude, l’équipe de Wilen a découvert que les cellules en touffes présentes dans quelques autres parties du corps, telles que celles vivant dans la glande salivaire et la vésicule biliaire, n’étaient pas aussi intelligentes que les variétés intestinales et étaient facilement détruites par les cellules T JEDI. Cependant, Wilen pense qu’il pourrait y avoir des cellules en touffes immunitairement privilégiées au-delà de l’intestin, où elles pourraient offrir un point d’appui aux maladies. « C’est un thème commun à divers sites que les cellules en touffes ont cette capacité à devenir cancéreuses », a déclaré von Moltke. Wilen pense que les propriétés d’évasion immunitaire des cellules de touffes intestinales pourraient aider les cancers mortels à cellules de touffes à éviter les cellules T CD8+ dans d’autres organes tels que les poumons.
« Il est important de comprendre cela pour l’immunothérapie et pour les maladies à médiation cellulaire », a déclaré Wilen.
Les références
1. Wilen C, et al. Le tropisme des cellules en touffe détermine la promotion immunitaire de la pathogenèse des norovirus. Science. 2018;360(6385):204-208.
2. Strine M, et al. Le privilège immunitaire des cellules en touffes intestinales permet la persistance des norovirus. Sci Immunol. 2024;9(93):eadi7038.
3. Agudo J, et coll. Les lymphocytes T CD8 spécifiques de la GFP permettent une déplétion cellulaire ciblée et la visualisation des interactions des lymphocytes T. Nat Biotechnologie. 2015;33(12):1287-1292.
4. Agudo J, et coll. Les cellules souches tissulaires au repos échappent à la surveillance immunitaire. Immunité. 2018;48(2):271-285.e5
5. Rimkute I et al. Un modèle de primate non humain pour l’infection humaine à norovirus. Nat Microbiol. 2024;9(3):776-786.
6. Green KY, et al. Le norovirus humain cible les cellules épithéliales entéroendocrines de l’intestin grêle. Nat Commun. 2020;11(1):2759.
