Un voyage avec le métabolisme, les parasites et le cancer

Fou Piet Borst, médecin-biochimiste et biologiste moléculaire à l’Institut néerlandais du cancer, le succès scientifique est une question de chance. Il décrit sa carrière en utilisant les mots « chance » et « accident », mais ses recherches sont liées par un fil conducteur : l’intérêt scientifique. Pendant plus de 50 ans, il a poursuivi avec passion les opportunités qui l’ont amené à faire des découvertes majeures dans les domaines des mitochondries, de la parasitologie et de l’oncologie.

Mitochondries et trypanosomes

Dès son plus jeune âge, la maison de Borst était remplie de discussions sur les résultats scientifiques et les collaborateurs. Son père était professeur de médecine interne et chercheur clinicien. Suivant les traces de son père, Borst a étudié la médecine à l’Université d’Amsterdam avec l’intention de poursuivre des recherches cliniques.

En attendant son stage clinique, il a découvert une opportunité de mener des recherches au département de biochimie avec Bill Slater, biochimiste entreprenant à l’Université d’Amsterdam. « Le laboratoire Slater était fantastique », se souvient Borst. En fait, il a été tellement impressionné par Slater en tant que superviseur et chercheur que lorsque Slater a ensuite demandé le soutien de Borst sur un projet, celui-ci a accepté avec joie, même si son internat en médecine avait débuté ses six mois. Suspendant son stage, Borst a passé les trois années suivantes à poursuivre des études de doctorat dans le laboratoire de Slater. À cette époque, il travaille sur les propriétés mitochondriales des cellules cancéreuses et découvre un cycle métabolique impliquant les mitochondries : le navette malate-aspartatequi aide les cellules à extraire l’énergie du sucre.¹

Si vous souhaitez découvrir une nouvelle biologie, cela signifie que vous ne pouvez pas vous contenter des expériences évidentes. Il faut parfois être un peu plus ingénieux que les autres. Cela veut donc dire qu’on s’attaque parfois à des projets auxquels personne n’a vraiment confiance, et ces projets débouchent souvent sur de vraies découvertes.

—Piet Borst, Institut néerlandais du cancer

Après avoir terminé ses stages, Borst souhaitait devenir endocrinologue. Comme les places étaient limitées à la clinique d’endocrinologie, il a dû attendre deux ans avant de pouvoir poursuivre sa formation. Ainsi, Borst est allé à la faculté de médecine de l’Université de New York et a rejoint le lauréat du prix Nobel. Le groupe de Severo Ochoa en tant que chercheur postdoctoral pour étudier Réplication des phages à ARN dans Escherichia coli.²

Slater a offert à Borst un poste de chaire à l’Université d’Amsterdam. Là, il a combiné des mitochondries et des acides nucléiques et a découvert ADN mitochondrial circulaire chez les vertébrés et chez la levure.³ Borst a noté que cet ADN circulaire contenait très peu d’informations génétiques et que toutes les protéines mitochondriales devaient être codées dans gènes nucléaires et fabriqué dans le cytosol avant d’être importé dans les mitochondries.⁴?

Alors qu’il travaillait sur l’ADN mitochondrial, il s’est intéressé à l’ADN mitochondrial inhabituel des trypanosomes africains, responsables de la maladie du sommeil. L’un de ses travaux les plus remarquables fut la découverte d’un organite appelé glycosomequi contient des enzymes glycolytiques et sa collaboration avec le parasitologue Georges Croixactuellement à l’Université Rockefeller, pour élucider le mécanisme de la variation antigénique chez les trypanosomes.^5,6 Variation antigénique est un mécanisme de survie des trypanosomes qui modifie périodiquement les variantes de glycoprotéines de surface pour échapper à la réponse immunitaire de l’hôte. Les découvertes de Borst ont également mis en lumière un Mécanisme de transposition de l’ADN pour la variation antigénique et démontré trans-épissage comme étape essentielle dans la synthèse de l’ARNm du trypanosome.^7,8?

Tout en travaillant sur la variation antigénique, Borst a étudié les télomères sur les extrémités des chromosomes des trypanosomes et a découvert un séquence répétée qui a ensuite été également identifié dans les télomères humains.⁹?Il a également découvert une base inhabituelle dans l’ADN des trypanosomes appelée socle J (du nom de son étudiante diplômée, Janet Gommers-Ampt, de l’Institut néerlandais du cancer) et a décrit sa biosynthèse et sa fonction.^dix La Base J est une version modifiée de la thymine et joue un rôle dans mettre fin aux chaînes d’ARN en croissance chez les trypanosomes et parasites similaires.¹¹

Pompes moléculaires

En 1983, Borst a rejoint l’Institut néerlandais du cancer. En tant que médecin, Borst a toujours été intéressé par les applications médicales. Il a donc commencé à étudier les gènes impliqués dans la multirésistance aux médicaments (MDR) dans le cancer. Il a aidé à déchiffrer les fonctions physiologiques de plusieurs transporteurs ABC, qui se trouvent dans les membranes cellulaires et transportent les composés hors de la cellule pour contribuer au MDR.

L’une de ses découvertes notables fut ABCB4une phosphatidylcholine transférase essentielle à la production de bile.¹² Il s’agissait d’une découverte inattendue car à l’époque, les scientifiques pensaient que les sels biliaires extrayaient passivement la phosphatidylcholine dans la bile. Borst a découvert que ABCB4 transporte activement les phospholipides dans la bile et que le dysfonctionnement de ce gène transporteur conduisait à maladie hépatique grave.¹³

D’autres études ont démontré la capacité d’ABCB4 à transporter des médicaments.¹⁴? Borst a découvert qu’un membre du Famille des glycoprotéines P empêche l’entrée des toxines amphipathiques dans l’intestin et le cerveau, ce qui empêchait l’absorption de certains médicaments oraux.¹⁵ Cette idée a aidé à orienter les stratégies pour une administration plus efficace des médicaments en inhibant la pompe moléculaire.

Borst s’est ensuite tourné vers le pseudoxanthome élastique, une erreur innée de calcification due à la absence de ABCC6 dans le foie.¹⁶? Cette anomalie génétique provoque une accumulation de calcium dans les yeux, la peau et les vaisseaux sanguins. Borst a découvert que sans ABCC6 fonctionnel, il y a un manque de pyrophosphate plasmatique, qui se lie au calcium et empêche la calcification. Ce travail a guidé le développement de nouvelles stratégies pour vaincre la résistance aux médicaments et améliorer les résultats thérapeutiques.

« Si vous voulez découvrir une nouvelle biologie, cela signifie que vous ne pouvez pas vous contenter des expériences évidentes. Il faut parfois être un peu plus ingénieux que les autres. Cela signifie donc que l’on s’attaque parfois à des projets auxquels personne n’a vraiment confiance, et ces projets mènent souvent à de véritables découvertes », a déclaré Borst.

Mentorat et plaidoyer

Borst s’est profondément investi dans la formation et l’encadrement de nombreux étudiants, dont beaucoup se sont lancés dans d’illustres carrières scientifiques. « C’est l’aspect agréable du travail dans le domaine scientifique. C’est une combinaison de nouvelle biologie et d’enseignement de la biologie. Et j’ai beaucoup enseigné dans ma vie », a déclaré Borst. « Il s’agit d’un effort commun visant, d’une part, à découvrir de nouvelles choses et, d’autre part, à éduquer les gens à avoir des carrières utiles plus tard dans la vie. »

L’un de ses anciens étudiants diplômés, Titia de Lange, qui est maintenant un biologiste cellulaire renommé à l’Université Rockefeller, a étudié les fondements génétiques des variantes de glycoprotéines de surface dans les trypanosomes sous la direction de Borst. Pendant son séjour dans le laboratoire de Borst, elle a noté qu’il était exceptionnellement doué pour disséquer les expériences et n’a pas hésité à exprimer ses inquiétudes. Son profond engagement envers la science transparaît dans ses actions.

« Il est extrêmement doué pour aider les gens à donner le meilleur d’eux-mêmes. Il avait une patience infinie pour s’asseoir avec les gens, parcourir leurs cahiers et examiner les détails de leurs expériences afin de pouvoir les aider à comprendre ce qui n’allait pas. Il n’a jamais abandonné ses stagiaires, même s’il dirigeait le Dutch Cancer Center – un travail énorme », a déclaré de Lange.

Outre l’enseignement, Borst a été directeur de la recherche à l’Institut néerlandais du cancer. À l’époque, l’institution souffrait de réductions de subventions, d’une faible productivité et d’un moral encore plus bas. Il est intervenu pour résoudre les problèmes en suggérant quelques changements. Sa vision d’améliorer l’institut s’est heurtée à une vive opposition. Par exemple, Borst souhaitait éliminer la titularisation des étudiants diplômés parce qu’il pensait que cela enfermait les gens dans des postes non viables. C’était une position impopulaire, mais Borst a insisté.

Ce conflit a amené Borst devant les tribunaux où il a fait appel aux juges et les a convaincus que l’institut ne pourrait pas fonctionner si les étudiants diplômés occupaient des emplois permanents. Profitant de cet élan, Borst commença également à mettre en œuvre d’autres politiques. Pour protéger les étudiants, il a créé des comités de thèse pour assurer la progression dans les délais des projets des étudiants. Il a également mis en œuvre des examens internes plus rigoureux des demandes de subvention avant qu’elles ne soient soumises afin d’améliorer considérablement le succès du financement.

Borst a joué un rôle de premier plan en s’engageant auprès du gouvernement sur des questions scientifiques. Le financement de la recherche fondamentale est dérisoire par rapport à la recherche translationnelle. Borst a appelé à davantage de financement pour la recherche fondamentale fondamentale, car il s’agit d’une nécessité pour exploiter davantage les nouvelles connaissances pouvant être transformées en applications pratiques.

En outre, Borst a fermement soutenu la nécessité d’une communication scientifique. Il est apparu fréquemment à la télévision et à la radio et a écrit des chroniques stimulantes dans le Nouveau Rotterdamsche Courant. « Une communication efficace est une fonction importante des scientifiques », a déclaré Borst.

« Il est important de souligner le pouvoir de la science pour résoudre les problèmes », a déclaré Borst. « Notre société est totalement dépendante de la science et de la technologie qui en découlent. Si nous ne convainquons pas les gens que la méthode scientifique est le moyen d’obtenir la vérité, alors nous ne survivrons pas en tant qu’humanité.»

Au cours de ses cinq décennies de travaux scientifiques, Borst a contribué à des découvertes majeures dans divers domaines, notamment les mitochondries, les trypanosomes et les pompes moléculaires impliquées dans la multirésistance aux médicaments. La profonde passion de Borst pour la science s’étendait au-delà de ses recherches scientifiques ; il a encadré de nombreux scientifiques de renom et a joué un rôle actif dans la défense de la recherche fondamentale et de l’intégrité scientifique. Pour sa carrière exceptionnelle de découverte scientifique, Borst a reçu le Prix ​​Lasker ~ Koshland 2023 pour une réalisation spéciale en sciences médicales plus tôt cette année.

Les références

1. Borst P. La navette malate-aspartate (cycle de Borst) : comment elle a démarré et s’est développée jusqu’à devenir une voie métabolique majeure. La vie de l’IUBMB. 2020;72 : 2241-2590
2. Borst P, Weissmann C. Réplication de l’ARN viral, 8. Etudes sur le mécanisme enzymatique de réplication de l’ARN MS2. Proc Natl Acad Sci. 1965;54 :982-987.
3. Van Bruggen EF, et al. ADN mitochondrial circulaire. Biochim Biophys Acta. 1966;119(2):437-439.
4. Borst P, Ruttenberg GJ. Renaturation de l’ADN mitochondrial. Biochim Biophys Acta. 1966;114 :645-647.
5. Opperdoes FR, Borst P. Localisation de neuf enzymes glycolytiques dans un organite de type microcorps chez Trypanosoma brucei : le glycosome. Lettre FEBS. 1977 ; 80 : 360-364.
6. Hoeijmakers JH, et al. Nouvelles copies liées à l’expression des gènes pour les antigènes de surface variants dans les trypanosomes. Nature. 1980 ; 284 : 78-80.
7. Bernards A, et al. L’activation des gènes des glycoprotéines de surface des trypanosomes implique une duplication-transposition conduisant à une extrémité 3′ altérée.. Cellule. 1981;27 :497-505.
8. Van der Ploeg LH, et al. L’épissage de l’ARN est nécessaire pour produire l’ARN messager d’un antigène de surface variable chez les trypanosomes. Recherche sur les acides nucléiques. 1982;10 : 3591-3604.
9. Van der Ploeg LH, et al. Structure des télomères en croissance des Trypanosomes. Cellule. 1984;36 : 459-468.
10. Gommers-Ampt JH et coll. bêta-D-glucosyl-hydroxyméthyluracile : une nouvelle base modifiée présente dans l’ADN du protozoaire parasite T. brucei. Cellule. 1993;75 : 1129-1136.
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16. Jansen RS, et al. La sécrétion d’ATP médiée par ABCC6 par le foie est la principale source de pyrophosphate inorganique inhibiteur de la minéralisation dans le bref rapport sur la circulation systémique. Artériosclér Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1985-1989.