Une famille de microARN pilote la réponse des lymphocytes T dans le cancer

Wlorsqu’une menace pour le corps se présente, CD8 auparavant silencieux⁺ Les lymphocytes T deviennent cytotoxiques, prolifèrent et produisent des enzymes prêtes à lyser leurs ennemis. Une fois que les cellules immunitaires ont vaincu leurs ennemis, qu’il s’agisse de cellules infectées ou de cellules cancéreuses altérées, la plupart des cellules T cytotoxiques soldats s’éteindreen laissant quelques-unes derrière elles pour se transformer en cellules T mémoire qui protégeront leur hôte des agressions futures.¹

Les lymphocytes T mémoire jouent un rôle important dans la réponse immunitaire adaptative car ils répondent aux menaces plus rapidement que les lymphocytes T naïfs. Face à un antigène familier, ils se transforment rapidement en lymphocytes T effecteurs cytotoxiques. Cependant, les scientifiques travaillent encore sur les détails de la formation des cellules T mémoire. Immunologistes Léonid Pobezinsky et Elena Pobezinskaïa de l’Université du Massachusetts Amherst a récemment examiné cette question dans le contexte du cancer et a publié ses travaux dans Communications naturelles.²

Le groupe de Pobezinsky a précédemment découvert qu’une famille de microARN non codants (miARN) appelés let-7 est importante pour la formation de cellules T cytotoxiques. Lorsqu’ils sont exprimés dans des cellules non immunitaires, ces miARN sont bien documentés suppresseurs de tumeurs qui ciblent directement l’ARNm des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire.³ Ils sont également fortement exprimés dans les lymphocytes T naïfs, mais sont régulé négativement après CD8⁺ Activation des lymphocytes T.⁴ Dans une boîte de Pétri, les chercheurs ont constaté que l’absence de let-7 ouvrait la porte à la prolifération et à la différenciation en cellules T cytotoxiques qui tuaient activement les cellules tumorales.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont analysé comment la famille des miARN affectait la formation des lymphocytes T in vivo en transférant CD8⁺ Cellules T exprimant divers niveaux de let-7 chez des souris porteuses de tumeurs de mélanome. Dans ce cas, la surexpression de let-7 a favorisé la formation de cellules T mémoire et a ralenti la croissance tumorale, tandis que les cellules dépourvues de miARN n’ont pas réussi à contrôler les tumeurs. Ces résultats étaient en opposition directe avec les travaux in vitro de l’équipe de recherche. « Nous avons vraiment été choqués de voir cela », a déclaré Pobezinsky.

Les chercheurs pensent que la formation d’un pool de cellules mémoire était la clé de ces différences chez les souris. Pour éviter une réponse excessive qui nuit aux cellules saines, les lymphocytes T cytotoxiques expriment des récepteurs de surface inhibiteurs ou des molécules de point de contrôle immunitaire. Les tumeurs peuvent éviter l’attaque en se liant à ces récepteurs, ce qui conduit les cellules T à un état dysfonctionnel appelé épuisement. En revanche, les cellules T mémoire sont invisibles pour les tumeurs car elles sont dépourvues de certains récepteurs de surface inhibiteurs. « Mère Nature ne veut pas que vous inactiviez les cellules mémoire, qui sont générées après une réponse immunitaire, parce que vous voulez les conserver pour le reste de votre vie », a déclaré Pobezinsky.

Lorsque les scientifiques ont transféré des cellules T présentant de faibles niveaux de let-7 dans le modèle murin de mélanome, les cellules cancéreuses ont probablement profité des récepteurs inhibiteurs des cellules T cytotoxiques, provoquant un épuisement. Les cellules T exprimant let-7 ont échappé à ce sort et ont formé des cellules mémoire qui ont continué à produire des cellules T cytotoxiques fonctionnelles en réponse aux antigènes du cancer. « Nous avions 70 à 80 pour cent de souris sans tumeur, ce qui est du jamais vu, surtout exprimant un seul miARN », a déclaré Pobezinsky.

Pour comprendre les mécanismes cellulaires impliqués dans la formation de la mémoire, les chercheurs ont comparé les transcriptomes des cellules T exprimant let-7 à ceux qui ne l’expriment pas. Ils ont découvert des changements significatifs dans les cellules porteuses de let-7, notamment l’inhibition de voies importantes pour la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), qui déplacent le CD8.⁺ Cellules T vers le phénotype mémoire. Pour tester cette découverte, les chercheurs ont traité les lymphocytes T déficients en let-7 lors d’une activation précoce avec un médicament qui inhibe une voie de production de ROS. Une fois que ces cellules ont été injectées à des souris porteuses de tumeurs, elles se sont comportées comme des cellules T exprimant let-7 : elles ont réduit la charge tumorale et prolongé la survie.

L’équipe de recherche de Pobezinsky étudie actuellement comment let-7 contrôle les voies impliquées dans la production de ROS. À l’avenir, les chercheurs voient le potentiel de l’administration du miARN let-7 comme immunothérapie pour contrôler la croissance tumorale en raison de son rôle de suppresseur de tumeur et de son influence sur la formation de lymphocytes T mémoire. « Les auteurs effectuent une variété d’expérimentations immunologiques et transcriptionnelles élégantes qui soutiennent que la surexpression forcée de let-7 pourrait être une stratégie pour faire pencher la balance en faveur du système immunitaire dans la lutte contre le cancer », Ingunn Stromnes, un immunologiste du cancer de l’Université du Minnesota qui n’a pas participé à cette étude, a déclaré dans un e-mail. « Il sera intéressant de comprendre comment traduire cela dans le contexte humain, et avec l’explosion des technologies de génie génétique, la surexpression de let-7 dans des cellules T non activées pourrait en effet être réalisable. »

Les références

1. Kaech SM, Cui W. Contrôle transcriptionnel de la différenciation des lymphocytes T CD8+ effecteurs et mémoires. Nat Rev Immunol. 2012;12(11):749-761.
2. Wells AC et coll. Let-7 améliore les réponses des lymphocytes T CD8 anti-tumoraux murins en favorisant la mémoire et en antagonisant la différenciation terminale. Nat Commun. 2023;14(1):5585.
3. Johnson CD et coll. Le microARN let-7 réprime les voies de prolifération cellulaire dans les cellules humaines. Cancer. 2007;67(16):7713-7722.
4. Wells AC et coll. La modulation des miARN let-7 contrôle la différenciation des cellules T effectrices CD8. eLife. 2017;6 :e26398.