Une fois la fumée dissipée : cicatrices sur le système immunitaire

WLorsqu’un agent pathogène frappe une communauté, diverses réponses immunitaires apparaissent. La pandémie de COVID-19 est un excellent exemple de variance immunologique humaine.¹ Alors que certaines personnes s’en sortent asymptomatiques, d’autres sont hospitalisées pour des infections potentiellement mortelles. Les réponses immunitaires individuelles à l’infection sont influencées par des caractéristiques telles que l’âge et le sexe, ainsi que par l’environnement social, économique et physique.

Dans un article publié dans Naturedes chercheurs de l’Institut Pasteur ont rapporté des déterminants de variance immunitaire humaine dans une population en bonne santé.² À partir d’une liste de plus de 100 variables, le statut tabagique est apparu comme un contributeur majeur aux réponses immunitaires innées et adaptatives. En outre, ils ont constaté que les effets sur le système immunitaire adaptatif persistaient longtemps après qu’un individu ait arrêté de fumer et étaient associés à des altérations épigénétiques. Leurs résultats mettent en évidence la façon dont les facteurs environnementaux peuvent affecter l’épigénome et façonner le risque d’infection et de maladie d’un individu.

« Nous savons pour de multiples raisons pourquoi fumer est mauvais en termes de risque de cancer, mais nous montrons ici des informations supplémentaires selon lesquelles cela a probablement aussi un impact négatif sur votre réponse immunitaire. Et c’est un effet de longue durée, et c’est aussi un effet cumulatif », a déclaré Darragh Duffyimmunologiste à l’Institut Pasteur et coauteur de l’étude.

« Il n’existe pas de système immunitaire humain ; il y a le système immunitaire individuel de chacun », a déclaré Adrien Liston, un immunologiste de l’Université de Cambridge qui n’a pas participé à l’étude. « Nous devons vraiment étudier les choses à l’échelle que le groupe de Paris étudie si nous voulons comprendre ce qui va être pertinent pour la santé humaine au niveau de la population. »

Il y a plus de dix ans, le Consortium Milieu Intérieur a mis en place une étude basée sur la population explorer les déterminants de la variance immunologique humaine.³ Les chercheurs ont collecté des échantillons de sang, de selles et d’écouvillons nasaux auprès de 1 000 personnes en bonne santé, ainsi que des pages et des pages de questionnaires de santé. La cohorte a été équilibrée pour les hommes et les femmes de chaque décennie âgés de 20 à 69 ans, mais comprend uniquement les individus issus du patrimoine génétique d’Europe occidentale. Ils ont entrepris de découvrir de nouveaux facteurs qui affectent la façon dont le système immunitaire d’un individu réagit à une infection.

Pour simuler des scénarios d’infection en laboratoire, l’équipe de recherche a systématiquement exposé les échantillons de sang total des donneurs à diverses conditions de stimulation immunitaire capturant un large éventail d’agents inducteurs de cellules immunitaires, notamment des microbes et des virus. « Ils étaient représentatifs pour avoir les réponses les plus diverses possible afin que nous puissions voir toute la plage dynamique dans laquelle les gens réagissent à ces simulations », a déclaré Violaine Saint-Andrébiologiste computationnel à l’Institut Pasteur et co-auteur de l’étude.

Les chercheurs ont mesuré la production de cytokines associées à la maladie suite à une exposition à des conditions de stimulation ciblant soit le système immunitaire inné, un réseau de réponse préprogrammé qui s’attaque rapidement aux nouvelles infections, soit la réponse immunitaire adaptative, une armée spécialisée de cellules immunitaires qui fournit une réponse à long terme. -une protection durable contre les attaques récurrentes.

« C’est techniquement très difficile, et il faut vraiment beaucoup d’expertise pour pouvoir exécuter cela à grande échelle », a déclaré Liston. « Ce groupe à Paris est vraiment leader dans le domaine. »

Pour éliminer les facteurs fortement associés à des phénotypes immunitaires spécifiques, Saint-André a passé au peigne fin les questionnaires sur la santé des patients et a sélectionné une compilation de variables sociodémographiques, environnementales, cliniques et nutritionnelles. Lorsqu’elle a mesuré leur impact sur la production de cytokines dans chaque défi immunitaire, trois variables sont apparues comme des influenceurs majeurs : l’indice de masse corporelle, l’infection latente à cytomégalovirus et le tabagisme.

« La chose la plus frappante a été certaines observations sur le tabagisme », a déclaré Duffy.

L’équipe de recherche a découvert que le tabagisme compromettait les réponses immunitaires innées et adaptatives dans plusieurs conditions de stimulation, comme en témoignent les niveaux élevés de cytokines chez les fumeurs actuels par rapport aux individus qui n’ont jamais fumé. Lorsqu’ils ont examiné les phénotypes immunitaires des anciens fumeurs, ils ont observé un profil immunitaire inné qui ressemblait à celui des non-fumeurs, mais une réponse immunitaire adaptative semblable à celle des fumeurs actuels.

« Cela est tout à fait cohérent avec l’idée conceptuelle selon laquelle le système immunitaire inné se rafraîchit constamment, tandis que le système immunitaire adaptatif possède cette mémoire qui peut réellement durer des décennies », a déclaré Liston.

Les auteurs ont décidé d’approfondir encore plus les données à la recherche des cellules responsables des effets du tabagisme sur les réponses immunitaires. Lorsque les chercheurs ont incorporé les données de cytométrie en flux dans leurs analyses, aucun sous-ensemble spécifique de cellules n’est apparu comme médiateur de la réponse immunitaire innée ; cependant, ils ont identifié plusieurs lymphocytes B ainsi que des lymphocytes T régulateurs comme contributeurs majeurs aux effets durables du tabagisme sur l’immunité.

Compte tenu des effets persistants du tabagisme sur les cellules immunitaires adaptatives, Saint-André s’est demandé si des modifications épigénétiques étaient en cause. Plus précisément, elle s’est penchée sur la méthylation de l’ADN, un processus biologique qui inhibe généralement la transcription des gènes. Lorsqu’elle a analysé les données de méthylation de l’ADN provenant de plus de 850 000 sites du génome, les modifications associées à un gène en particulier ont attiré son attention. Le récepteur des hydrocarbures aryliques (Procréation assistée) est un métaboliseur de toxines xénobiotiques, ce qui signifie qu’il engloutit de nombreux facteurs toxiques flottant dans la fumée de cigarette. L’activité du récepteur est limitée par le répresseur AHR (AHRR), qui présentait des modèles de méthylation différents selon les trois groupes de fumeurs. Études antérieures identifiées AHRR comme un biomarqueur de l’arrêt du tabacmais on ne sait pas exactement quel rôle le gène joue dans la santé de l’individu.⁴ Aujourd’hui, Duffy et son équipe ont fourni la preuve que le gène est à l’origine des effets durables du tabagisme sur le système immunitaire adaptatif.

Pour les fumeurs actuels, AHRR les niveaux de méthylation étaient corrélés négativement au nombre d’années passées à fumer et au nombre total de cigarettes fumées au cours de la vie d’un individu. Pour les anciens fumeurs, les niveaux de méthylation du gène étaient en corrélation positive avec le nombre d’années depuis qu’un individu avait arrêté de fumer, ce qui suggère qu’avec le temps, le système immunitaire adaptatif évolue vers un profil de méthylation similaire à celui d’un non-fumeur. Saint-André a déclaré qu’il est difficile de chiffrer exactement la durée pendant laquelle le tabagisme affecte les réponses immunitaires après l’arrêt, car cela varie selon les individus, mais c’est à l’échelle des années. Par exemple, en moyenne, il a fallu environ 40 ans pour que les niveaux de méthylation de l’AHRR des anciens fumeurs correspondent aux niveaux moyens des non-fumeurs.

« Chaque fois que vous étudiez les variations du système immunitaire, vous étudiez une population à un instant donné, en un seul endroit », a déclaré Liston. Les variables qui affectent fortement les réponses immunitaires dans la cohorte étudiée en France peuvent être différentes de celles d’une population donnée en Nouvelle-Zélande ou au Sénégal ou même de la population française il y a 30 ans. Il a ajouté : « La variation au sein de la population est déterminée par un environnement qui est différent, et chaque fois que l’environnement change, l’effet relatif sur la variation va également changer. »

C’est en gardant cette limite à l’esprit que Duffy et son équipe collaborent avec les Instituts Pasteur du Sénégal et de Hong Kong pour poser ces mêmes questions dans différents environnements. L’équipe est également ravie de commencer à analyser les données longitudinales qu’elle a récemment collectées auprès d’un sous-ensemble des 1 000 donneurs originaux pour explorer les effets du vieillissement sur la variance immunologique.

Les résultats d’études basées sur la population donnent un aperçu des causes et des conséquences de la variabilité immunitaire sur la santé humaine. Ces différences pourraient contribuer à éclairer le développement de vaccins ou les schémas thérapeutiques en fonction de l’âge ou du sexe d’un individu. Duffy a déclaré que vacciner différemment les fumeurs et les non-fumeurs pourrait être trop compliqué, mais il n’est pas exclu d’adapter les traitements en fonction des antécédents de tabagisme d’un individu, notamment en augmentant la dose d’anti-inflammatoires ou de stéroïdes pour contrecarrer l’inflammation.

Cependant, comme pour beaucoup de choses en matière de santé, la prévention est essentielle. « Le meilleur moment pour arrêter de fumer, c’est maintenant », a déclaré Duffy. Cependant, il a souligné que même si une personne ne parvient pas à arrêter de fumer d’un seul coup, la réduction du nombre de cigarettes fumées présente certains avantages.

Les références

1. Brodin P, Davis MM. Variation du système immunitaire humain. Nat Rev Immunol. 2017;17(1):21-29.
2. Saint-André V, et al. Le tabagisme modifie l’immunité adaptative avec des effets persistants. Nature. 2024;626(8000):827-835.
3. Thomas S, et coll. L’étude Milieu Intérieur – une approche intégrative pour l’étude de la variance immunologique humaine. Clin Immunol. 2015;157(2):277-293.
4. Philibert R, et al. La réversion de la déméthylation de l’AHRR est un biomarqueur quantitatif de l’arrêt du tabac. Front Psychiatrie. 2016;7:55.