La maladie de Parkinson est un trouble neurodégénératif du mouvement qui progresse sans relâche. Cela altère progressivement la capacité d’une personne à fonctionner jusqu’à ce qu’elle finisse par devenir immobile et développe souvent une démence. Rien qu’aux États-Unis, plus d’un million de personnes souffrent de la maladie de Parkinson. nouveaux cas et chiffres globaux sont en constante augmentation.
Il n’existe actuellement aucun traitement pour ralentir ou stopper la maladie de Parkinson. Les médicaments disponibles ne ralentissent pas la progression de la maladie et ne peuvent traiter que certains symptômes. Toutefois, les médicaments qui agissent au début de la maladie comme la Lévodopa, deviennent généralement inefficaces au fil des années, nécessitant des doses accrues pouvant entraîner des effets secondaires invalidants. Sans comprendre le cause moléculaire fondamentale de la maladie de Parkinson, il est peu probable que les chercheurs soient capables de développer un médicament pour empêcher la maladie de s’aggraver régulièrement chez les patients.
De nombreux facteurs peuvent contribuer au développement de la maladie de Parkinson, à la fois environnementaux et génétiques. Jusqu’à récemment, les causes génétiques sous-jacentes de la maladie étaient inconnues. La plupart des cas de maladie de Parkinson ne sont pas héréditaires mais sporadiques. premières études a suggéré qu’une base génétique était improbable.
Néanmoins, tout en biologie a un fondement génétique. Comme un généticien et neuroscientifique moléculaire, j’ai consacré ma carrière à prédire et à prévenir la maladie de Parkinson. Dans notre recherche récemment publiée, mon équipe et moi avons découvert un nouvelle variante génétique liée à la maladie de Parkinson qui met en lumière l’origine évolutive de multiples formes de parkinsonisme familial, ouvrant ainsi la porte à une meilleure compréhension et à un meilleur traitement de la maladie.
Liens et associations génétiques
Au milieu des années 1990, les chercheurs ont commencé à étudier si les différences génétiques entre les personnes atteintes ou non de la maladie de Parkinson pouvaient permettre d’identifier des gènes spécifiques ou des variantes génétiques à l’origine de la maladie. En général, moi-même et d’autres généticiens utilisons deux approches pour cartographier le modèle génétique de la maladie de Parkinson : l’analyse de liaison et les études d’association.
Analyse des liens se concentre sur les familles rares où parkinsonisme, ou des troubles neurologiques présentant des symptômes similaires à ceux de la maladie de Parkinson, sont transmis de génération en génération. Cette technique recherche les cas où une version pathogène du gène et de la maladie de Parkinson semble être transmise chez la même personne. Il nécessite des informations sur votre arbre généalogique, des données cliniques et des échantillons d’ADN. Relativement peu de familles, comme celles comptant plus de deux parents vivants et affectés disposés à participer, sont nécessaires pour accélérer les nouvelles découvertes génétiques.
Le « lien » entre une variante génétique pathogène et le développement de la maladie est si important qu’il peut éclairer un diagnostic. Il est également devenu la base de nombreux modèles de laboratoire utilisés pour étudier les conséquences du dysfonctionnement génétique et comment y remédier. Des études de liaison, comme celle mon équipe et moi avons publié, avoir identifié mutations pathogènes en plus de20 gènes. Notamment, de nombreux patients issus de familles atteintes de parkinsonisme présentent des symptômes impossibles à distinguer de la maladie de Parkinson typique à apparition tardive. Néanmoins, la cause du parkinsonisme héréditaire, qui touche généralement les personnes atteintes d’une maladie à apparition précoce, n’est peut-être pas la cause de la maladie de Parkinson dans la population générale.
Les études d’association à l’échelle du génome examinent les données génétiques d’un large échantillon de personnes.
Inversement, études d’association à l’échelle du génome, ou GWAS, comparez les données génétiques de patients atteints de la maladie de Parkinson avec celles de personnes non apparentées du même âge, du même sexe et de la même origine ethnique qui ne sont pas atteintes de la maladie. Généralement, cela implique d’évaluer la fréquence d’apparition de plus de 2 millions de variantes génétiques communes dans les deux groupes. Étant donné que ces études nécessitent l’analyse d’un très grand nombre de variantes génétiques, les chercheurs doivent recueillir des données cliniques et des échantillons d’ADN auprès de plus de 100 000 personnes.
Bien que coûteuses et longues, les conclusions des études d’association à l’échelle du génome sont largement applicables. La combinaison des données de ces études a permis d’identifier de nombreux emplacements dans le génome qui contribuent au risque de développer la maladie de Parkinson. Actuellement, il y a plus de 92 emplacements dans le génome qui contiennent environ 350 gènes potentiellement impliqués dans la maladie. Cependant, les emplacements GWAS peuvent être considéré uniquement dans son ensemble; les résultats individuels ne sont pas utiles au diagnostic ni à la modélisation de la maladie, car la contribution de ces gènes individuels au risque de maladie est très minime.
Ensemble, les découvertes « liées » et « associées » impliquent qu’un certain nombre de voies moléculaires sont impliquées dans la maladie de Parkinson. Chaque gène identifié et les protéines qu’ils codent peuvent généralement avoir plusieurs effets. Les fonctions de chaque gène et protéine peuvent également varier selon le type de cellule. La question est de savoir quelles variantes, fonctions et voies génétiques sont les plus pertinentes pour la maladie de Parkinson ? Comment les chercheurs peuvent-ils relier ces données de manière significative ?
Gènes de la maladie de Parkinson
Grâce à l’analyse de liaison, mon équipe et moi avons identifié une nouvelle mutation génétique de la maladie de Parkinson appelée RAB32Ser71Arg. Cette mutation était liée au parkinsonisme dans trois familles et trouvée chez 13 autres personnes dans plusieurs pays, dont le Canada, la France, l’Allemagne, l’Italie, la Pologne, la Turquie, la Tunisie, les États-Unis et le Royaume-Uni.
Bien que les individus et les familles touchés soient originaires de nombreuses régions du monde, ils partagent un fragment identique du chromosome 6 qui contient RAB32 Ser71Arg. Cela suggère que ces patients sont tous lié à la même personne; ancestralement, ce sont des cousins éloignés. Cela suggère également qu’il y a beaucoup plus de cousins à identifier.
Avec une analyse plus approfondie, nous avons découvert que RAB32 Ser71Arg interagit avec plusieurs protéines précédemment liées trop tôt-et parkinsonisme tardif ainsi que non familial la maladie de Parkinson. La variante RAB32 Ser71Arg provoque également dysfonctionnement similaire dans les cellules.
Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson subissent une perte progressive de leur capacité à accomplir leurs activités quotidiennes. SimpleImages/Moment via Getty Images
Ensemble, les protéines codées par ces gènes liés optimiser les niveaux de dopamine, un neurotransmetteur. La dopamine est perdue dans la maladie de Parkinson à mesure que les cellules qui la produisent meurent progressivement. Ensemble, ces gènes liés et les protéines qu’ils codent réglementer spécialisé autophagie processus. De plus, ces protéines codées permettent immunité dans les cellules.
De tels gènes liés soutiennent l’idée que ces causes du parkinsonisme héréditaire ont évolué vers améliorer la survie au début de la vie parce qu’ils améliorer la réponse immunitaire aux agents pathogènes. RAB32 Ser71Arg suggère comment et pourquoi de nombreuses mutations sont apparues, malgré la création d’un fond génétique sensible pour la maladie de Parkinson plus tard dans la vie.
RAB32 Ser71Arg est le premier gène lié identifié par les chercheurs qui relie directement les points entre les découvertes liées antérieures. Les protéines codées regroupent trois fonctions importantes de la cellule : autophagie, immunité et fonction mitochondriale. Tandis que l’autophagie libère l’énergie stockée dans les déchets de la cellule, celle-ci doit être coordonnée avec un autre composant spécialisé de la cellule, les mitochondries, qui constituent le principal fournisseur d’énergie. Les mitochondries contribuent également à contrôler l’immunité cellulaire car elles évolué à partir de bactériesle système immunitaire de la cellule se reconnaît comme « soi » plutôt que comme un agent pathogène envahissant à détruire.
Identifier les différences génétiques subtiles
Trouver le modèle moléculaire de la maladie de Parkinson familiale est la première étape pour corriger les mécanismes défectueux à l’origine de la maladie. Tout comme le manuel du propriétaire du moteur de votre voiture, il fournit un guide pratique sur les éléments à vérifier en cas de panne du moteur.
Tout comme chaque marque de moteur est subtilement différente, ce qui rend chaque personne génétiquement sensible à la maladie de Parkinson non familiale est également subtilement différent. Cependant, l’analyse des données génétiques permet désormais de détecter les types de dysfonctionnements cellulaires caractéristiques de la maladie de Parkinson. Cela aidera les chercheurs à identifier les facteurs environnementaux qui influencent le risque de développer la maladie de Parkinson, ainsi que les médicaments qui pourraient aider à protéger contre la maladie.
Il faudra davantage de patients et de familles participant à la recherche génétique pour découvrir d’autres composants du moteur de la maladie de Parkinson. Le génome de chaque personne possède environ 27 millions de variantes des 6 milliards d’éléments constitutifs qui composent leurs gènes. Il existe encore de nombreux autres composants génétiques de la maladie de Parkinson qui n’ont pas encore été découverts.
Comme l’illustre notre découverte, chaque nouveau gène identifié par les chercheurs peut profondément améliorer notre capacité à prédire et à prévenir la maladie de Parkinson.
Matthieu Farrer est professeur de neurologie à l’Université de Floride. Cet article est republié à partir de La conversation sous un Licence Creative Commons. Lis le article original.
