UNLa vieillissement est inévitable pour la plupart des types de cellules du corps humain, mais les cellules souches hématopoïétiques (CSH) semblent défier le processus. Ils conservent leur capacité d’auto-renouvellement presque tout au long de la vie d’un organisme et présentent une apparition retardée des caractéristiques typiques du vieillissement, comme des dommages à l’ADN ou une agrégation de protéines. « Les cellules souches sont vraiment remarquables par leur longévité », a déclaré André Caticchercheur travaillant sur le vieillissement au Baylor College of Medicine.
Auparavant, les scientifiques avaient découvert que l’une des raisons contribuant à la longévité des CSH était qu’elles pouvaient exister dans un état fonctionnellement inactif pendant des périodes prolongées.1 Maintenant, Catic et son équipe ont trouvé un autre indice sur la façon dont ces cellules maintiennent leur jeunesse. Dans une étude publiée récemment dans Biologie cellulaire naturelleils ont rapporté que les CSH contiennent des niveaux élevés de protéine cyclophiline A qui empêche ces cellules de vieillir rapidement.2 Comprendre les mécanismes par lesquels les CSH évitent l’usure due à la sénescence a de vastes implications, depuis la découverte des secrets anti-âge fondamentaux des cellules jusqu’à la détermination de la manière dont la rupture de ces mécanismes pourrait conduire à la leucémie.
La maladie d’Alzheimer et de nombreux autres troubles neurodégénératifs dus à l’âge sont causés par des agressions protéotoxiques.3 Dans ceux-ci, les protéines sont mal repliées ou regroupées, et leur accumulation commence à devenir gênante, selon Catic.
« Le sang n’est pas vraiment un des organes qui nous causent trop de problèmes en vieillissant ; la plupart des gens, en vieillissant, contractent des maladies comme l’insuffisance hépatique, les maladies neurodégénératives, des choses comme ça », a-t-il déclaré. « Il n’y a pas d’Alzheimer dans le sang connu, n’est-ce pas ? »
Curieux de savoir pourquoi, Catic et son équipe ont isolé des cellules souches et progénitrices de la moelle osseuse de souris pour voir s’il y avait quelque chose dans leur protéome. Comme le vieillissement d’autres cellules est provoqué par l’agglomération de protéines, ils ont examiné le protéome à la recherche de mécanismes susceptibles de réduire l’agrégation des protéines ou d’éliminer les amas de protéines existants.
C’est ainsi qu’ils ont découvert la cyclophiline A, un chaperon fortement exprimé dans ces CSH. Les scientifiques ont découvert que les CSH âgées avaient des niveaux plus faibles de cyclophiline A et que son retrait génétique des jeunes CSH accélérait leur vieillissement. Ils ont également montré que la réintroduction de la cyclophiline A dans les CSH plus anciennes les rajeunissait et améliorait leurs fonctions. Tout indique que ce chaperon joue un rôle clé dans la longévité de ces cellules souches.
« Ce qui est intéressant, c’est qu’il ne s’agit pas d’un de ces chaperons actifs à la fin de la vie des protéines », a déclaré Catic. « De nombreux chaperons aident les protéines mal repliées, (ils) les replient à nouveau et les remettent en solution, ou sont impliqués dans leur dégradation. La cyclophiline A est impliquée dans la première étape de la synthèse des protéines.
Ensuite, l’équipe a étudié plus en détail la cyclophiline A pour mieux comprendre son rôle dans la traduction. Lorsqu’ils ont vérifié à quels types de protéines il se liait, ils ont découvert de nombreuses protéines de liaison à l’ARN impliquées dans l’assemblage des ribosomes. Sur la base de leurs découvertes, les scientifiques ont émis l’hypothèse que la cyclophiline A était associée aux ribosomes et en ont déduit qu’elle pourrait aider les protéines à se replier lorsqu’elles sortent du ribosome.
L’équipe a également découvert que ce chaperon aidait à la synthèse de protéines remplies de régions intrinsèquement désordonnées (IDR). Ces structures indéterminées au sein des protéines sont également appelées domaines disquettes. Comme elles n’ont pas de structure très fixe, ces protéines peuvent adopter n’importe quelle conformation nécessaire, selon Catic.
Un avantage de cette flexibilité est que ces protéines peuvent avoir plusieurs partenaires de liaison ; ils peuvent agir comme des protéines d’échafaudage capables de rassembler d’autres protéines, de l’ARN et de l’ADN pour former des complexes dans la cellule. « Ils aident des chemins entiers à se rassembler, et c’est pourquoi nous pensons qu’ils sont importants pour tant de processus de base tels que l’épissage et la traduction », a déclaré Catic.
Catic pense que ces protéines intrinsèquement désordonnées pourraient être impliquées dans de nombreuses fonctions cellulaires importantes qui contribuent à maintenir les cellules souches en bonne santé. C’est pourquoi la cyclophiline A favorisant leur traduction est utile pour la longévité des cellules souches.
Hartmut Geigerbiologiste des cellules souches à l’Université d’Ulm qui n’a pas participé à l’étude, a été intrigué par les auteurs qui explorent la manière dont les protéines sont régulées dans les cellules souches vieillissantes. Geiger a noté : « Comment pouvez-vous vous assurer que cette chaîne protéique naissante se rassemble et se replie en une machine, en particulier les protéines qui ont des domaines disquettes ? »
« À ma connaissance, personne n’a enquêté là-dessus car il s’agit d’un problème d’infrastructure très complexe, n’est-ce pas ? Comment pouvez-vous vraiment aider vos structures protéiques les plus difficiles à organiser, une fois produites, à être fonctionnelles », a-t-il ajouté.
Parallèlement à la cyclophiline A, Catic a été assez stupéfait de constater que le désordre intrinsèque du protéome était également réduit dans les CSH plus anciennes.
« Peut-être que cela pourrait aussi avoir un effet protecteur, car les protéines intrinsèquement désordonnées, aussi importantes soient-elles, sont également dangereuses », a déclaré Catic. « Parce qu’ils aiment se lier à d’autres protéines, cela les rend sujets à l’agrégation, n’est-ce pas ? Et quand on regarde les maladies neurodégénératives, presque toutes sont basées sur des protéines intrinsèquement désordonnées.
« Dans la maladie d’Alzheimer par exemple, ou la maladie de Huntington, ces protéines désordonnées commencent en fait à former des agrégats si gros qu’ils ne peuvent pas être nettoyés par la cellule », a-t-il expliqué.
Ensuite, Catic souhaite explorer les mécanismes par lesquels les protéines riches en IDR maintiennent la jeunesse des cellules souches. Il souhaite également approfondir les détails moléculaires de l’effet de la cyclophiline A sur une protéine lorsqu’elle sort du ribosome, dans l’espoir de stimuler un jour son expression dans les cellules vieillissantes.
« Le vieillissement des cellules souches était auparavant principalement défini par des mécanismes de nettoyage avec des chaperons », a-t-il expliqué. « Ce que nous avons découvert, c’est que la traduction des protéines est également très étroitement régulée par la cyclophiline A. »
