MIl reste encore beaucoup à découvrir si et comment le mode de vie des deux parents avant la conception peut influencer la santé de leurs enfants. Des études antérieures sur les maladies métaboliques, comme le diabète de type 2, ont suggéré que régime alimentaire paternel et petit ARN dérivé du sperme influencent la sensibilité aux maladies chez la progéniture, mais les mécanismes restent flous.1,2 « La grande majorité de ces types de maladies complexes souffrent d’une hérédité manquante ; il existe une prédisposition génétique prédite qui ne correspond pas vraiment à l’hérédité observée », a déclaré Raphaël Teperinophysiologiste et pharmacologue à l’Institut Helmholtz de Munich, qui étudie la susceptibilité aux maladies métaboliques. « Il doit y avoir une composante importante de la pathogénèse qui ne s’explique pas simplement par une prédisposition génétique. »
Teperino explore les voies de l’hérédité épigénétique transmise par le sperme pour combler les lacunes dans les connaissances entre la prédisposition génétique et l’hérédité réelle des maladies métaboliques. Dans leur dernier travail publié dans Naturelui et son équipe de recherche ont examiné les effets du régime alimentaire paternel sur les transcriptomes des spermatozoïdes et le métabolisme de la progéniture chez la souris et l’homme.3 Ils ont découvert que les spermatozoïdes épididymaires matures, mais pas les cellules germinales en développement, sont sensibles aux modifications de l’ARNt mitochondrial (ARNtmt) induites par l’alimentation, et ont révélé que l’ARNtmt des spermatozoïdes est un régulateur épigénétique qui influence le métabolisme de la progéniture. L’équipe de recherche a également découvert des liens similaires entre le poids paternel élevé et les modifications de l’ARN des spermatozoïdes chez l’homme.
Les spermatozoïdes abritent un pool complexe et sensible à l’environnement de petits ARN non codants (sncRNA), notamment des mt-tRNA et leurs fragments (mt-tsRNA). En 2019, une petite étude menée sur des humains a montré que l’exposition à un régime alimentaire riche en sucre augmentait rapidement le mt-tsRNA dans les spermatozoïdes, ce qui a donné à Teperino l’idée de considérer ces espèces d’ARN comme les premiers intervenants au stress métabolique.1 Lui et son équipe ont administré à court terme un régime riche en graisses à des souris avant d’établir le profil des changements d’expression de l’ARN des spermatozoïdes et d’étudier la santé de la progéniture. Ils ont découvert que le régime alimentaire riche en graisses induisait un dysfonctionnement mitochondrial chez les souris mâles, ce qui altère la tolérance au glucose et l’homéostasie chez les descendants mâles nourris normalement.
« Je me demandais quel était le mécanisme et comment tout cela se produisait », a déclaré Upasna Sharmabiologiste du développement à l’Université de Californie à Santa Cruz, qui étudie l’hérédité transgénérationnelle et les effets du stress environnemental sur les épigénomes des gamètes, et qui n’a pas participé à cette étude. « Ici, ils montrent que c’est le stress ou le dysfonctionnement mitochondrial qui modifie le petit ARN dans les spermatozoïdes, ce qui pourrait alors potentiellement affecter la génération suivante et le phénotype. Je pense que c’était un lien intéressant. »
Teperino et son équipe ont également démontré pour la première fois le transfert de matériel non génétique du sperme à l’ovocyte, en observant l’ARNmt et la régulation épigénétique dans les premiers embryons grâce à la transcriptomique d’un seul embryon en utilisant des embryons hybrides à deux cellules provenant de souches de souris maternelles et paternelles génétiquement distinctes. « En utilisant ces deux souches génétiquement différentes, ils ont pu montrer que l’ARNm mitochondrial des spermatozoïdes est délivré à l’ovocyte lors de la fécondation, ce qui renforce encore le modèle que nous avons actuellement, selon lequel ce sont les petits ARN des spermatozoïdes qui changent en réponse à l’environnement », a déclaré Sharma. « Ils sont délivrés à l’embryon et peuvent modifier l’expression et le développement précoces des gènes embryonnaires, ce qui entraîne ensuite des phénotypes modifiés. »
Il manquait une pièce du puzzle : relier ces mécanismes murins aux humains. Teperino et son équipe ont profilé l’ARNsnc des spermatozoïdes de jeunes volontaires finlandais en bonne santé, phénotypés métaboliquement et stratifiés en fonction de l’indice de masse corporelle (IMC) et de la masse grasse. Ils ont découvert que l’ARNmt-mt était le seul type d’ARNsnc positivement associé à l’IMC. Dans un ensemble de données humaines distinct, les chercheurs ont également identifié un lien entre le poids paternel élevé à la conception et la santé métabolique compromise de la progéniture.
Cette étude confirme les contributions du mode de vie paternel sur la santé métabolique de la progéniture, montre que les mt-ARNt sont des régulateurs épigénétiques induits par l’alimentation et transmis par le sperme, et démontre le transfert d’informations non génétiques du père à la progéniture lors de la fécondation. L’équipe de Teperino a également observé que les niveaux d’ARNsnc du sperme et la tolérance au glucose de la progéniture étaient comparables entre les souris nourries avec un régime pauvre en graisses et celles nourries avec un régime riche en graisses après leur retour à un régime alimentaire normal, soulignant l’importance de ce mécanisme modifiable. « Il s’agit d’un mécanisme entièrement réversible qui laisse en fait espérer, d’une certaine manière, que si nous corrigeons le mode de vie paternel avant la conception, nous pourrons alors corriger les phénotypes de la progéniture », a déclaré Teperino. « Nous avons découvert un facteur de risque supplémentaire, mais il s’agit d’un facteur de risque, pas d’un facteur déterministe. »
