Les cellules cancéreuses du sein en manque d’énergie consomment leur environnement comme carburant

Les cellules cancéreuses du sein ingèrent et consomment la matrice qui les entoure pour vaincre la famine, selon une nouvelle étude publiée le 16 janvier^ème dans la revue en libre accès Biologie PLOS, par Elena Rainero de l’Université de Sheffield, Royaume-Uni, et ses collègues. Cette découverte élucide un mécanisme jusqu’alors inconnu de la survie des cellules cancéreuses et pourrait offrir une nouvelle cible pour le développement de thérapies.

Les cellules du sein, y compris les cellules tumorales, sont intégrées dans un réseau appelé matrice extracellulaire (MEC). Les nutriments sont rares dans la MEC, en raison d’un flux sanguin limité, et deviennent encore plus rares à mesure que les cellules tumorales se développent. Et pourtant, ils continuent de croître, ce qui a conduit les auteurs à étudier comment les cellules tumorales se fournissent elles-mêmes en matières premières nécessaires à leur croissance.

Pour ce faire, ils ont ensemencé des cellules d’adénocarcinome du sein dans du collagène (un composant majeur de la MEC) ou dans une préparation de matrice commerciale, ou sur du plastique, avec ou sans certains acides aminés essentiels. Sans ces acides aminés, les cellules sur plastique s’en sortaient mal par rapport à celles de l’une ou l’autre matrice. Des résultats similaires ont été observés avec d’autres modèles de matrice : les cellules tumorales étaient capables de surmonter la réduction des acides aminés lorsqu’elles étaient entourées de matrice.

Ensuite, en marquant par fluorescence le collagène et en observant son voyage à travers la cellule, les auteurs ont montré que les cellules absorbaient la MEC et la décomposaient en compartiments digestifs appelés lysosomes ; lorsque la MEC était traitée chimiquement pour réticuler ses composants, les cellules étaient incapables de l’ingérer. Une enquête plus approfondie a indiqué que l’absorption se faisait par un processus d’ingestion appelé macropinocytose, dans lequel la cellule engloutit de grandes quantités de matière extracellulaire.

Qu’ont été les cellules tumorales après ? L’analyse de leur métabolome a indiqué que l’approvisionnement et la dégradation de deux acides aminés, la tyrosine et la phénylalanine, dominaient les changements métaboliques en réponse à la famine. Les auteurs ont noté que ces deux éléments peuvent servir de matière première pour la production d’énergie via le cycle de l’acide tricarboxylique mitochondrial (Krebs). Lorsqu’ils ont détruit le HPDL, une enzyme centrale dans le cheminement de la phénylalanine au TCA, la croissance cellulaire a été considérablement altérée. Le blocage ou la réduction de l’expression de HPDL, ou du promoteur de la macropinocytose PAK1, réduit la capacité des cellules tumorales à migrer et à envahir les tissus environnants.

« Nos résultats indiquent que les cellules cancéreuses du sein profitent des nutriments présents dans la matrice extracellulaire en période de carence nutritionnelle, et que ce processus dépend à la fois de la macropinocytose et de la conversion métabolique des acides aminés clés en substrats libérant de l’énergie », a déclaré Rainero. « Le métabolisme de la tyrosine et de la phénylalanine médié par les HPDL pourrait représenter une vulnérabilité métabolique des cellules cancéreuses se développant dans un microenvironnement privé de nutriments. »

Les auteurs ajoutent : « Cette étude a identifié un nouveau mécanisme utilisé par les cellules cancéreuses du sein pour survivre dans l’environnement difficile dans lequel elles se trouvent au sein des tumeurs. Comme les sources de nourriture se font rares, les cellules cancéreuses acquièrent la capacité de manger et de digérer les composants de la matrice qui les entoure. Ici, nous avons identifié un processus métabolique clé dont les cellules ont besoin pour pouvoir tirer parti de la matrice, ce qui pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique.

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