Mutations de l’ADN Les gènes oncogènes et suppresseurs de tumeurs sont à l’origine de la tumorigenèse, mais les modifications épigénétiques, telles que la méthylation de l’ADN, occupent une place centrale dans une nouvelle ère de recherche sur le cancer.1 Dans une étude publiée dans Cellule cancéreusedes chercheurs jeter un large filet -omics pour capturer des données détaillées sur la méthylation de l’ADN, la transcriptomique et la protéomique de près de 700 tumeurs et tissus sains. 2 Leurs découvertes aident à démêler les effets complexes de la méthylation sur le développement des tumeurs.
« Cette étude fournit réellement un premier aperçu de la manière dont la méthylation et la modification épigénétique de l’ADN ont finalement un impact sur l’abondance des protéines, et du fait que ces protéines sont en réalité à l’origine de cancers », a déclaré Li Dingexpert en génomique du cancer à l’Université de Washington à Saint-Louis et auteur de l’article.
Les scientifiques utilisent souvent les données protéomiques de manière ciblée dans la recherche sur le cancer, par exemple pour détecter des biomarqueurs dans le sang pour des types de cancer spécifiques.3 Ding et ses collègues voulaient réaliser une étude beaucoup plus large pour identifier des facteurs entièrement nouveaux impliqués dans l’apparition du cancer. Ce n’était pas une mince affaire. Ils ont effectué simultanément des analyses de méthylation de l’ADN, transcriptomiques et protéomiques pour étudier plus de 10 000 gènes et protéines dans sept types de cancer différents. Cette approche impartiale leur a permis de découvrir des événements de méthylation jusqu’alors inconnus qui affectent les niveaux de protéines et conduisent au cancer.
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Une découverte en particulier a attiré l’attention de Ding. Hypométhylation sur le récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), un oncogène du récepteur tyrosine kinase (RTK), a augmenté l’abondance des transcrits et des protéines et a stimulé l’activité cancéreuse. Mutations génétiques dans FGFR2 pilotent la tumorigenèse, en particulier dans le cancer de l’endomètre, mais les preuves de Ding montrent que les modifications épigénétiques favorisent de la même manière l’oncogenèse.
« Nous sommes très enthousiastes à ce sujet car c’est une avancée majeure et c’est très définitif », a fait remarquer Ding. « Nous avons également constaté que (la méthylation et les mutations génétiques) s’excluent souvent mutuellement. Lorsque vous souffrez d’hypométhylation de FGFR2on ne voit souvent pas les mutations, et vice versa.
De même, l’équipe a découvert que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), un autre oncogène RTK, est également régulé par des facteurs génétiques et épigénétiques. En fait, l’hypométhylation de EGFR, ce qui correspond à une augmentation EGFR les transcrits et l’abondance de protéines étaient courants dans plusieurs types de cancer.
Ding et ses collègues ont découvert que les modifications épigénétiques affectent également les facteurs de transcription, provoquant des effets considérables sur les réseaux génétiques plus vastes qu’ils contrôlent. Par exemple, hyperméthylation du transducteur de signal et activateur de la transcription 5A (STAT5A) corrélé à une réduction à la fois des transcrits d’ARN et des protéines produites par les gènes qu’il régule. Les effets de ces modifications épigénétiques se sont étendus au microenvironnement tumoral, réduisant le nombre de cellules immunitaires disponibles pour lutter contre la croissance tumorale.
Stephen Baylin, un biologiste du cancer à Johns Hopkins Medicine qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré qu’il était enthousiasmé par les résultats de l’article et par l’approche de Ding. « J’ajouterais qu’il est vraiment important de stratifier ces événements, non seulement pour établir les cancers, mais aussi les prémalignités et la manière dont (les tumeurs) ont évolué à partir des cellules mères, et d’approfondir encore davantage ce sujet », a fait remarquer Baylin.
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Selon Ding, les résultats de l’étude mettent en évidence des cibles potentielles médicamenteuses. Près de 20 pour cent des tumeurs étudiées pourraient potentiellement être traitées en ciblant des gènes méthylés comme EGFR. Ils ont également postulé que l’activation pharmacologique des protéines hyperméthylées STAT5A la signalisation pourrait stimuler la réponse immunitaire antitumorale, augmentant ainsi l’inflammation pour se réchauffer tumeurs non enflammées.4
« Cela présentera un intérêt particulier pour les cliniciens qui développent actuellement des stratégies pour traiter les patients en utilisant ou en exploitant le système immunitaire au sein de la tumeur », a conclu Ding.
Les références
- Kay J, et coll. Dommages à l’ADN, mutations et cancer induits par l’inflammation. Réparation de l’ADN (Amst). 2019;83:102673.
- Liang WW, et al. Le profilage intégratif du cancer multi-omique révèle des modèles de méthylation de l’ADN associés à la vulnérabilité thérapeutique et à la cellule d’origine. Cellule cancéreuse. 2023;41(9):1567-1585.e7.
- Miyauchi E, et coll. Identification de biomarqueurs sanguins dans le glioblastome par spectrométrie de masse SWATH et protéomique absolue ciblée quantitative. PLoS Un. 2018;13(3):e0193799.
- Bonaventura P, et coll. Tumeurs froides : un défi thérapeutique pour l’immunothérapie. Immunol avant. 2019;10:168.
