Des chercheurs de l’Université Northwestern ont développé la première thérapie sélective pour prévenir les réactions allergiques, dont la gravité peut varier depuis l’urticaire qui démange et le larmoiement jusqu’aux difficultés respiratoires et même à la mort.
Pour développer la nouvelle thérapie, les chercheurs ont décoré des nanoparticules avec des anticorps capables de désactiver des cellules immunitaires spécifiques (appelées mastocytes) responsables des réponses allergiques. La nanoparticule est également porteuse d’un allergène correspondant à l’allergie spécifique du patient. Si une personne est allergique aux arachides, par exemple, la nanoparticule contient une protéine d’arachide.
Dans cette approche en deux étapes, l’allergène engage les mastocytes précis responsables de l’allergie spécifique, puis les anticorps arrêtent uniquement ces cellules. Cette approche hautement ciblée permet à la thérapie de prévenir de manière sélective des allergies spécifiques sans supprimer l’ensemble du système immunitaire.
Dans une étude sur des souris, la thérapie a démontré un succès à 100 % dans la prévention des réactions allergiques sans provoquer d’effets secondaires notables.
Le la recherche a été publiée 16 janvier dans la revue Nature Nanotechnology. Il s’agit de la première nanothérapie permettant d’inhiber les mastocytes, empêchant ainsi une réponse allergique à un allergène spécifique.
« Actuellement, il n’existe aucune méthode disponible pour cibler spécifiquement les mastocytes », a déclaré le chercheur de Northwestern. Evan A.Scott, qui a dirigé l’étude. « Tout ce dont nous disposons, ce sont des médicaments comme les antihistaminiques pour traiter les symptômes, et ceux-là ne préviennent pas les allergies. Ils neutralisent les effets des histamines une fois que les mastocytes ont déjà été activés. Si nous avions un moyen d’inactiver les mastocytes qui répondent à des allergènes spécifiques, nous pourrions alors arrêter les réponses immunitaires dangereuses dans des situations graves comme l’anaphylaxie ainsi que des réponses moins graves comme les allergies saisonnières.
« Le plus grand besoin non satisfait concerne l’anaphylaxie, qui peut mettre la vie en danger », a déclaré le directeur de Northwestern. Dr Bruce Bochner, expert en allergies et co-auteur de l’étude. « Certaines formes d’immunothérapie orale peuvent être utiles dans certains cas, mais nous ne disposons actuellement d’aucune option de traitement approuvée par la FDA qui prévienne systématiquement de telles réactions, autrement qu’en évitant l’aliment ou l’agent incriminé. Sinon, des traitements comme l’épinéphrine sont administrés pour traiter les réactions graves et non pour les prévenir. Ne serait-il pas formidable s’il existait un traitement sûr et efficace contre les allergies alimentaires qui permettrait de réintroduire systématiquement dans l’alimentation un aliment qu’il fallait auparavant strictement éviter ?
Scott est professeur Kay Davis de génie biomédical à Northwestern’s École d’ingénierie McCormick et un membre du Institut Simpson Querrey pour la bionanotechnologie, de la Institut international de nanotechnologie et du Institut de Chimie des Processus de la Vie. Bochner est professeur émérite Samuel M. Feinberg de médecine (allergie et immunologie) à École de médecine Feinberg de l’Université Northwestern. Le premier auteur de l’article est Fanfan Du, chercheur postdoctoral en Le laboratoire de Scott, qui a travaillé en étroite collaboration avec les co-premiers auteurs Clayton Rische, titulaire d’un doctorat. candidat co-encadré par Bochner et Scott, et Yang Li, titulaire d’un doctorat. candidat dans le laboratoire Scott.
Cible délicate
Situés dans presque tous les tissus du corps humain, les mastocytes sont surtout connus pour être les principaux responsables des réponses allergiques. Mais ils jouent également plusieurs autres rôles importants, notamment la régulation du flux sanguin et la lutte contre les parasites. Par conséquent, l’élimination complète des mastocytes pour prévenir les réactions allergiques pourrait nuire à d’autres réponses utiles et saines.
« Bien que certains médicaments soient en cours de développement, il n’existe actuellement aucun médicament approuvé par la FDA qui inhibe ou élimine les mastocytes », a déclaré Bochner. « Cela a été difficile principalement parce que les médicaments qui peuvent affecter l’activation ou la survie des mastocytes ciblent également des cellules autres que les mastocytes et ont donc tendance à avoir des effets secondaires indésirables en raison de leur influence sur d’autres cellules. »
100%
succès dans la prévention des réactions allergiques dans une étude sur de petits animaux
Dans des travaux antérieurs, Bochner a identifié Siglec-6, un récepteur inhibiteur unique présent de manière élevée et sélective sur les mastocytes. Si les chercheurs pouvaient cibler ce récepteur avec un anticorps, ils pourraient alors inhiber sélectivement les mastocytes pour prévenir les allergies. Mais l’introduction de cet anticorps en soi n’a pas suffi.
« Il était difficile d’obtenir une concentration d’anticorps suffisamment élevée pour avoir un effet », a déclaré Scott. « Nous nous sommes demandés si nous pouvions augmenter cette concentration à l’aide d’une nanoparticule. Si nous pouvions emballer une haute densité d’anticorps sur une nanoparticule, nous pourrions alors la rendre pratique à utiliser.
Coller des anticorps sur une particule
Pour emballer les anticorps sur une nanoparticule, Scott et son équipe ont dû relever un autre défi. Pour que les protéines (comme les anticorps) adhèrent à une nanoparticule, elles doivent généralement former une liaison chimique qui déplie (ou dénature) la protéine, affectant ainsi son activité biologique. Pour contourner ce défi, Scott s’est tourné vers une nanoparticule préalablement développée dans son laboratoire.
Contrairement aux nanoparticules plus standards qui ont des surfaces stables, les nanoparticules nouvellement développées par Scott comprennent des chaînes polymères dynamiques, qui peuvent indépendamment inverser leur orientation lors de l’exposition à différents solvants et protéines. Lorsqu’elles sont mises dans des solutions liquides, les chaînes s’orientent pour obtenir des interactions électrostatiques favorables avec les molécules d’eau. Mais lorsqu’une protéine touche la surface d’une nanoparticule, les minuscules chaînes polymères spécifiques situées à l’interface changent d’orientation pour retenir la protéine de manière stable sans s’y lier de manière covalente. L’équipe de Scott a également découvert que les poches hydrofuges sur les surfaces des protéines étaient essentielles à une interaction stable.
Lorsqu’elles se lient aux surfaces, les protéines se dénaturent généralement et perdent leur bioactivité. Un aspect unique des nanoparticules de Scott est qu’elles peuvent se lier de manière stable aux enzymes et aux anticorps tout en conservant leur structure 3D et leurs fonctions biologiques. Cela signifie que les anticorps anti-Siglec-6 ont conservé leur forte affinité pour les récepteurs des mastocytes, même lorsqu’ils sont attachés aux surfaces des nanoparticules.
« Il s’agit d’une surface dynamique unique », a déclaré Scott. « Au lieu d’une surface stable standard, il peut modifier la chimie de sa surface. Il est constitué de minuscules chaînes polymères de composés, qui peuvent inverser leur orientation pour maximiser les interactions favorables avec l’eau et les protéines si nécessaire.
Lorsque l’équipe de Scott a mélangé les nanoparticules avec des anticorps, près de 100 % des anticorps se sont attachés avec succès aux nanoparticules sans perdre leur capacité à se lier à leurs cibles spécifiques. Cela a abouti à une thérapie basée sur des nanoparticules employant des surfaces avec des quantités densément emballées et hautement contrôlables de plusieurs anticorps distincts pour cibler les mastocytes.
Arrêt sélectif
Pour qu’une personne devienne allergique, ses mastocytes capturent et affichent des anticorps, en particulier des anticorps d’immunoglobuline E (IgE), contre cet allergène spécifique. Cela permet aux mastocytes de reconnaître – et de réagir – au même allergène lors d’une réexposition.
« Si vous êtes allergique aux arachides et que vous avez déjà eu une réaction aux arachides, vos cellules immunitaires fabriquent des anticorps IgE contre les protéines d’arachide et les mastocytes les collectent », a déclaré Scott. «Maintenant, ils attendent que tu manges une autre cacahuète. Lorsque vous le faites, ils peuvent réagir en quelques minutes, et si la réponse est suffisamment forte, cela peut entraîner une anaphylaxie.
Pour cibler sélectivement les mastocytes afin qu’ils répondent à un allergène particulier, les chercheurs ont conçu leur thérapie pour engager uniquement les mastocytes porteurs d’anticorps IgE contre cet allergène. La nanoparticule utilise un allergène protéique pour interagir avec les anticorps IgE présents sur les mastocytes, puis utilise un anticorps pour interagir avec le récepteur Siglec-6 afin d’arrêter la capacité des mastocytes à réagir. Et comme seuls les mastocytes affichent les récepteurs Siglec-6, la nanoparticule ne peut pas se lier à d’autres types de cellules – une stratégie qui limite efficacement les effets secondaires.
« Vous pouvez utiliser n’importe quel allergène de votre choix et vous arrêterez sélectivement la réponse à cet allergène », a déclaré Scott. « L’allergène activerait normalement le mastocyte. Mais en même temps que l’allergène se lie, l’anticorps présent sur la nanoparticule engage également le récepteur inhibiteur Siglec-6. Face à ces deux signaux contradictoires, le mastocyte décide qu’il ne doit pas s’activer et doit laisser cet allergène tranquille. Il arrête sélectivement une réponse à un allergène spécifique. La beauté de cette approche est qu’elle ne nécessite pas de tuer ou d’éliminer tous les mastocytes. Et, du point de vue de la sécurité, si la nanoparticule s’attache accidentellement au mauvais type de cellule, cette cellule ne répondra tout simplement pas.
Prévenir l’anaphylaxie chez la souris
Après avoir démontré le succès des cultures cellulaires utilisant des mastocytes dérivés de tissus humains, les chercheurs ont transféré leur thérapie dans un modèle de souris humanisée. Étant donné que les mastocytes des souris ne possèdent pas le récepteur Siglec-6, l’équipe de Bochner a développé un modèle murin contenant des mastocytes humains dans leurs tissus. Les chercheurs ont exposé les souris à un allergène et administré en même temps la nanothérapie.
Aucune souris n’a subi de choc anaphylactique et toutes ont survécu.
« Le moyen le plus simple de surveiller une réaction allergique est de suivre les changements de température corporelle », a déclaré Scott. « Nous n’avons constaté aucun changement de température. Il n’y a eu aucune réponse. De plus, les souris sont restées en bonne santé et n’ont présenté aucun signe extérieur de réaction allergique.
« Les mastocytes de souris n’ont pas de Siglec-6 à leur surface comme chez les humains, mais nous nous sommes rapprochés autant que possible des études humaines réelles en testant ces nanoparticules sur des souris spéciales qui avaient des mastocytes humains dans leurs tissus », a déclaré Bochner. . « Nous avons pu montrer que ces souris humanisées étaient protégées de l’anaphylaxie. »
Ensuite, les chercheurs prévoient d’explorer leur nanothérapie pour traiter d’autres maladies liées aux mastocytes, notamment la mastocytose, une forme rare de cancer des mastocytes. Ils étudient également des approches permettant de charger des médicaments à l’intérieur des nanoparticules afin de tuer sélectivement les mastocytes de la mastocytose sans blesser d’autres types de cellules.
