TLe squelette humain fournit un soutien, facilite les mouvements et protège de nombreux organes internes du corps. Cependant, à mesure que les gens vieillissent, leurs os deviennent plus faibles et plus sujets aux fractures qui mettent plus de temps à guérir. Bien que ces changements liés à l’âge soient bien connus, les mécanismes moléculaires qui les sous-tendent restent mal compris. Dans une étude publiée dans Recherche sur les osles chercheurs ont rapporté que Signalisation d’encoche Cette voie joue un rôle clé dans la dégénérescence osseuse liée à l’âge chez la souris.1 Ils ont également identifié un médiateur en aval de cette voie qui pourrait être exploité pour atténuer l’affaiblissement osseux lié au vieillissement.
Il existe un manque relatif de compréhension en biologie du vieillissement des os.
-Charles Chan, Université de Stanford
« Il y a un manque relatif de compréhension en biologie sur la façon dont les os vieillissent », a déclaré Charles Chan, biologiste du développement à l’Université de Stanford qui n’a pas participé à la recherche. « Cette étude est importante car elle examine les types de cellules qui régénèrent les os brisés, les cellules souches squelettiques, et comment elles sont, à leur tour, affectées par le vieillissement. »
Pour l’étude, une équipe de chercheurs dirigée par Philipp Leuchtchirurgien orthopédiste et chercheur en biologie osseuse à l’Université de New York, s’est concentré sur les cellules souches et progénitrices du squelette (SSPC), qui sont des cellules résidentes de la moelle osseuse qui sont essentielles au développement, entretien et réparation des os.2 Les SSPC ont le potentiel de devenir soit des cellules formant des os (ostéoblastes), soit des cellules stockant les graisses (adipocytes). Comme le âges des tissus squelettiquesces cellules sont plus susceptibles de devenir adipocytesrendant les os plus sensibles aux fractures.3,4
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Pour étudier les mécanismes moléculaires qui déterminent le sort du SSPC avec le vieillissement, les chercheurs ont collecté des os des membres postérieurs de souris jeunes et d’âge moyen et ont analysé les profils d’expression génique du tissu squelettique à l’aide du séquençage d’ARN unicellulaire (scRNAseq). Conformément aux études précédentes, ils ont constaté qu’à mesure que les os vieillissent, il existe une régulation positive des gènes liés aux adipocytes et une régulation négative des gènes liés aux ostéoblastes dans la SSPC. Les données ont également révélé une association entre la dégénérescence osseuse liée à l’âge et une régulation positive significative des gènes de signalisation Notch, ce qui suggère que cette voie devient anormalement active dans la SSPC à mesure que les souris vieillissent.
Sur la base de ces résultats, l’équipe a examiné si la voie de signalisation Notch contrôle la différenciation des SSPC, rendant ces cellules plus susceptibles de devenir des adipocytes avec le vieillissement. Pour ce faire, ils ont utilisé des souris génétiquement modifiées chez lesquelles le gène codant pour l’enzyme nicastrine a été supprimé de manière conditionnelle. La nicastrine active la voie Notch en clivant les récepteurs Notch, de sorte que la suppression du gène codant a empêché la signalisation Notch chez ces souris. « (Cette) souris a juste ce phénotype étonnant et intrigant d’augmentation de la densité minérale osseuse avec l’âge, à l’opposé de ce que vous voyez habituellement », a expliqué Leucht.
Les souris d’âge moyen présentant une signalisation Notch déficiente ont présenté une masse osseuse accrue par rapport à leurs homologues de type sauvage d’âge moyen.
En examinant le profil transcriptionnel des souris déficientes en Notch, l’équipe a découvert une régulation positive des gènes de formation osseuse qui pourraient inciter le SSPC à devenir des ostéoblastes. La tomodensitométrie des fémurs de souris d’âge moyen déficientes en Notch a révélé une augmentation de la masse osseuse et une diminution du nombre d’adipocytes par rapport à leurs homologues de type sauvage, indiquant que la perte de signalisation Notch dans la SSPC prévient la dégénérescence osseuse liée à l’âge. Chan a souligné que ces découvertes sont nouvelles car la voie de signalisation Notch n’a pas été fortement impliquée dans le vieillissement des cellules souches squelettiques.
Bien que ces résultats suggèrent que la modulation de la signalisation Notch freine la dégénérescence osseuse liée à l’âge, Leucht a expliqué que cibler cette voie est difficile car elle interagit avec de nombreuses voies cellulaires dans différents types de cellules. Pour découvrir des cibles thérapeutiques plus spécifiques et plus sûres, les chercheurs ont recherché des molécules qui transmettent la signalisation Notch dans SSPC et ont analysé leurs profils transcriptionnels dans l’ensemble de données scRNAseq. Ils ont identifié le premier facteur 3 des cellules B (Ebf3), un facteur transcriptionnel se liant à l’ADN, comme une cible prometteuse car Ebf3 était exprimé presque exclusivement dans la SSPC. Chez les souris déficientes en Notch, Ebf3 était régulé négativement et présentait également une régulation positive anormale de la SSPC chez des souris d’âge moyen. Des études in vitro supplémentaires utilisant le SSPC de type sauvage ont montré que l’exposition à un ligand de Notch augmentait l’expression d’Ebf3, alors qu’un inhibiteur de Notch supprimait l’augmentation d’Ebf3, confirmant que cette molécule se trouve en aval de Notch.
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« Cela ouvre une toute nouvelle voie pour traiter les maladies osseuses liées à l’âge », a déclaré Leucht. « Nous n’avons aucun médicament sur le marché qui affecte le pool de cellules souches et progénitrices du squelette. » Traduire ces découvertes en thérapeutique est un objectif important pour l’équipe de Leucht. Chan pense qu’évaluer si cette voie est également modifiée au cours du vieillissement des cellules souches squelettiques humaines serait une prochaine étape importante.
En tant que passionné des os, Leucht espère que son étude motivera d’autres personnes à étudier également le tissu squelettique. « (De) tous les tissus étudiés en science fondamentale, l’os retient vraiment si peu d’attention, mais c’est un tissu tellement étonnant », a-t-il déclaré. « C’est le tissu le plus important de notre corps. Sans os, nous serions à plat ventre.
Les références
- Remarque LH, et al. La perte de signalisation Notch dans les cellules souches squelettiques améliore la formation osseuse avec le vieillissement. Rés. osseuse. 2023;11(1):50.
- Matsushita Y, et al. Cellules souches squelettiques pour le développement et la réparation des os : la diversité compte. Représentant Curr Ostéoporos. 2020;18(3):189-198.
- Nishida S, et coll. Le nombre de cellules ostéoprogénitrices dans la moelle osseuse humaine diminue nettement après la maturation du squelette. J Bone Miner Métab. 1999;17(3):171-177.
- Josephson AM, et al. L’inflammation liée à l’âge déclenche un dysfonctionnement des cellules souches/progénitrices du squelette. Proc Natl Acad Sci États-Unis. 2019;116(14):6995-7004.
